Receptor metabotrópico de glutamato 3 - Metabotropic glutamate receptor 3
Receptor de glutamato metabotrópico 3 (mGluR3) es un inhibidor G i / G 0 -junto G-receptor acoplado a proteína (GPCR) en general localizado en lugares presinápticos de neuronas en los circuitos clásicos. Sin embargo, en los circuitos corticales superiores de los primates, mGluR3 se localizan postsinápticamente, donde fortalecen en lugar de debilitar la conectividad sináptica. En los seres humanos, mGluR3 está codificado por el gen GRM3 . Los déficits en la señalización de mGluR3 se han relacionado con el deterioro de la cognición en los seres humanos y con un mayor riesgo de esquizofrenia, en consonancia con su función cada vez mayor en la evolución cortical.
Estructura
En los seres humanos, mGluR3 está codificado por el gen GRM3 en el cromosoma 7. Se predicen al menos cinco isoformas que codifican proteínas basándose en información genómica. La proteína mGluR3 es una proteína transmembrana de siete pasos.
Función
El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos. La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede alterarse en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G, que se han dividido en tres grupos sobre la base de la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4, GRM6, GRM7 y GRM8. Los receptores de los grupos II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico, pero difieren en sus selectividades agonistas.
Significación clínica
Se ha descubierto que el receptor mGluR3 codificado por el gen GRM3 está asociado con una variedad de trastornos psiquiátricos, que incluyen el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia .
Se demostró que una mutación en la secuencia de Kozak en el primer exón del gen GRM3 cambia la traducción y transcripción de las construcciones del gen GRM3 clonado y se asoció significativamente con el trastorno bipolar con una razón de probabilidades de 4,4. Posteriormente, un marcador en GRM3 se implicó en un gran estudio de asociación de todo el genoma de la esquizofrenia con significación estadística de p <10 -9 . Un estudio de seguimiento de la variante de secuencia de Kozak mostró que estaba asociada con un mayor riesgo de trastorno bipolar, esquizofrenia y alcoholismo. El receptor mGluR3 codificado por GRM3 puede dirigirse a varios fármacos que se han utilizado en ensayos previos de esquizofrenia y trastorno de ansiedad. Los fármacos agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos de mGluR3 ahora pueden explorarse como nuevos tratamientos para las enfermedades mentales. Se ha publicado otra evidencia científica que muestra que el bien establecido fármaco antimaníaco carbonato de litio también cambia la expresión del gen GRM3 en el cerebro del ratón después del tratamiento con carbonato de litio.
Ligandos
Los moduladores de mGluR3 que son significativamente selectivos sobre la isoforma mGluR2 se conocen desde 2013.
Agonistas
- con un esqueleto de biciclo [3.1.0] hexano
- MGS-0028
- LY404040
- LY379268
- LY354740 ; su (+) - C4α-metil análogo es un agonista de GluR2 / antagonista de GluR3
- LY2794193
- Ácido ( R ) -2-amino-4- (4-hidroxi [1,2,5] tiadiazol-3-il) butírico
Antagonistas
- CECXG : selectividad 38x para mGlu 3 sobre mGlu 2
- LY-341,495 y su análogo 1-fluoro: potentes antagonistas ortostéricos
- MGS-0039 , HYDIA (ambos con esqueleto de biciclo [3.1.0] hexano)
Moduladores alostéricos
- D 3 -ML337: NAM selectivo , IC50 = 450 nM para mGluR3, IC50> 30μM para mGluR2
- MNI-137: inhibidor
- VU-0650786: NAM
- compuesto 7p: antagonista no competitivo (presumiblemente inhibidor alostérico)
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor 3 de glutamato metabotrópico interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- "Receptores metabotrópicos de glutamato: mGlu 3 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .