Receptor metabotrópico de glutamato - Metabotropic glutamate receptor

Micrografías fluorescentes de células que expresan mGluR1 marcadas con proteína verde fluorescente.
Ácido glutamico

Los receptores de glutamato metabotrópicos , o mGluR , son un tipo de receptor de glutamato que están activos a través de un proceso metabotrópico indirecto . Son miembros de la familia del grupo C de receptores acoplados a proteína G , o GPCR. Como todos los receptores de glutamato , los mGluR se unen al glutamato , un aminoácido que funciona como neurotransmisor excitador .

Función y estructura

Los mGluR realizan una variedad de funciones en los sistemas nerviosos central y periférico: por ejemplo, están involucrados en el aprendizaje , la memoria , la ansiedad y la percepción del dolor . Se encuentran en neuronas presinápticas y postsinápticas en las sinapsis del hipocampo , el cerebelo y la corteza cerebral , así como en otras partes del cerebro y en los tejidos periféricos.

Al igual que otros receptores metabotrópicos , los mGluR tienen siete dominios transmembrana que atraviesan la membrana celular. A diferencia de los receptores ionotrópicos , los receptores de glutamato metabotrópicos no son canales iónicos . En cambio, activan cascadas bioquímicas , lo que lleva a la modificación de otras proteínas, como los canales iónicos . Esto puede conducir a cambios en la excitabilidad de la sinapsis , por ejemplo por inhibición presináptica de la neurotransmisión , o modulación e incluso inducción de respuestas postsinápticas.

Se requiere una organización dimérica de mGluR para la señalización inducida por agonistas .

Clasificación

Ocho tipos diferentes de mGluR, etiquetados como mGluR 1 a mGluR 8 ( GRM1 a GRM8 ), se dividen en los grupos I, II y III. Los tipos de receptores se agrupan según la estructura del receptor y la actividad fisiológica. Los mGluR se dividen además en subtipos, como mGluR 7a y mGluR 7b .

Visión general

Descripción general de los receptores de glutamato
Familia Receptores Gene Mecanismo Función Agonistas y activadores Antagonistas Sitio de Synapse
Grupo I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamato principalmente de post sináptica
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamato
Grupo II mGluR 2 GRM2 G i / G 0 principalmente pre sináptica
mGluR 3 GRM3 G i / G 0
Grupo III mGluR 4 GRM4 G i / G 0 principalmente pre sináptica
mGluR 6 GRM6 G i / G 0
mGluR 7 GRM7 G i / G 0
mGluR 8 GRM8 G i / G 0

Grupo I

Ácido quiscualico

Los mGluR del grupo I, incluidos mGluR 1 y mGluR 5 , son estimulados más fuertemente por el análogo de aminoácido excitador ácido L-quisquálico . La estimulación de los receptores hace que la enzima fosfolipasa C asociada hidrolice los fosfolípidos fosfoinosítidos en la membrana plasmática celular . Esto conduce a la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol . Por su carácter hidrófilo, el IP3 puede viajar al retículo endoplásmico , donde induce, mediante la fijación en su receptor, la apertura de canales de calcio aumentando de esta forma las concentraciones de calcio citosólico . El lipófilo diacilglicerol permanece en la membrana, actuando como un cofactor para la activación de la proteína quinasa C .

Estos receptores también están asociados con los canales de Na + y K + . Su acción puede ser excitadora, aumentando la conductancia, haciendo que se libere más glutamato de la célula presináptica, pero también aumentan los potenciales postsinápticos inhibidores , o IPSP. También pueden inhibir la liberación de glutamato y modular los canales de calcio dependientes del voltaje .

Los mGluR del grupo I, pero no otros grupos, son activados por la 3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG), hecho que es útil para los experimentadores porque les permite aislarlos e identificarlos.

Grupo II y Grupo III

Los receptores del grupo II, incluidos los mGluR 2 y 3, y del grupo III, incluidos los mGluR 4, 6, 7 y 8, (con algunas excepciones) previenen la formación de monofosfato de adenosina cíclico , o AMPc, al activar una proteína G que inhibe la enzima adenilil ciclasa , que forma cAMP a partir de ATP . Estos receptores están involucrados en la inhibición presináptica y no parecen afectar el potencial de membrana postsináptica por sí mismos. Los receptores de los grupos II y III reducen la actividad de los potenciales postsinápticos, tanto excitadores como inhibidores, en la corteza.

Los productos químicos 2- (2,3-dicarboxiciclopropil) glicina (DCG-IV) y eglumegad activan solo los mGluR del grupo II, mientras que el 2-amino-4-fosfonobutirato (L-AP4) activa solo los mGluR del grupo III. También se han desarrollado ahora varios moduladores alostéricos positivos selectivos de subtipo que activan sólo el subtipo mGlu2, como la bifenilindanona A.

LY-341,495 y MGS-0039 son fármacos que actúan como un antagonista selectivo que bloquea los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II, mGluR 2 y mGluR 3 . RO4491533 actúa como un modulador alostérico negativo de mGluR 2 y mGluR 3 .

Localización

Los diferentes tipos de mGluR se distribuyen de manera diferente en las células. Por ejemplo, un estudio encontró que los mGluR del Grupo I se encuentran principalmente en las partes postsinápticas de las células, mientras que los grupos II y III se ubican principalmente en elementos presinápticos, aunque se han encontrado tanto en las membranas presinápticas como en las postsinápticas.

Además, los diferentes subtipos de mGluR se encuentran predominantemente en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, mGluR 4 se encuentra solo en el cerebro, en lugares como el tálamo , el hipotálamo y el núcleo caudado . Se cree que todos los mGluR excepto mGluR 6 existen en el hipocampo y la corteza entorrinal .

Roles

Se cree que los mGluR desempeñan un papel en una variedad de funciones diferentes.

Modulación de otros receptores.

Se sabe que los receptores metabotrópicos de glutamato actúan como moduladores de (afectan la actividad de) otros receptores. Por ejemplo, se sabe que los mGluR del grupo I aumentan la actividad de los receptores de N- metil- D- aspartato (NMDAR), un tipo de receptor ligado a canales iónicos que es fundamental en un proceso neurotóxico llamado excitotoxicidad . Las proteínas llamadas proteínas PDZ suelen anclar los mGluR lo suficientemente cerca de los NMDAR como para modular su actividad.

Se ha sugerido que los mGluR pueden actuar como reguladores de la vulnerabilidad de las neuronas a la excitotoxicidad (un proceso neuroquímico mortal que involucra la sobreactivación del receptor de glutamato) a través de su modulación de los NMDAR, el receptor más involucrado en ese proceso. Se ha descubierto que cantidades excesivas de N- metil- D- aspartato (NMDA), el agonista específico selectivo de los NMDAR, causan más daño a las neuronas en presencia de agonistas de mGluR del grupo I. Por otro lado, los agonistas de los mGluR de los grupos II y III reducen la actividad de NMDAR.

Los mGluR de los grupos II y III tienden a proteger a las neuronas de la excitotoxicidad, posiblemente reduciendo la actividad de los NMDAR.

También se cree que los receptores metabotrópicos de glutamato afectan la neurotransmisión dopaminérgica y adrenérgica .

Papel en la plasticidad

Como otros receptores de glutamato , se ha demostrado que los mGluR están implicados en la plasticidad sináptica y en la neurotoxicidad y neuroprotección.

Participan en la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo , y que se retiran de la membrana sináptica en respuesta a agonista de unión.

Funciones en la enfermedad

Dado que los receptores metabotrópicos de glutamato están involucrados en una variedad de funciones, las anomalías en su expresión pueden contribuir a la enfermedad. Por ejemplo, estudios con ratones mutantes han sugerido que las mutaciones en la expresión de mGluR 1 pueden estar involucradas en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. Además, la manipulación de mGluR puede ser útil para tratar algunas afecciones. Por ejemplo, un ensayo clínico sugirió que un agonista de mGlu 2/3 , LY354740, fue eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . Además, algunos investigadores han sugerido que la activación de mGluR 4 podría usarse como tratamiento para la enfermedad de Parkinson . Más recientemente, los mGluR del Grupo I se han implicado en la patogénesis del X frágil , un tipo de autismo , y varios estudios están probando actualmente el potencial terapéutico de los fármacos que modifican estos receptores. También existe una creciente evidencia de que los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia se asocia con déficits en las interneuronas inhibidoras corticales que liberan GABA y anomalías sinápticas asociadas con déficits en la función del receptor de NMDA. Estos déficits inhibidores pueden afectar la función cortical a través de la desinhibición y asincronía corticales. El fármaco LY354740 (también conocido como Eglumegad , un mGlu 2 / 3 agonista ) se demostró que fisiológica atenuar y anormalidades cognitivas en estudios con animales y humanos de antagonista del receptor de NMDA y serotoninérgicos efectos alucinógenos, apoyando la evidencia clínica posterior de la eficacia de un mGluR 2 / 3 agonista en el tratamiento de la esquizofrenia. Se ha demostrado que el mismo fármaco interfiere en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal , y la administración oral crónica de este fármaco conduce a niveles de cortisol basales marcadamente reducidos en macacos de bonete ( Macaca radiata ); La infusión aguda de LY354740 resultó en una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en esos animales. También se ha demostrado que LY354740 actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato 3 (GRM3) de las células adrenocorticales humanas , regulando negativamente la aldosterona sintasa , CYP11B1 y la producción de esteroides suprarrenales (es decir, aldosterona y cortisol ).

Historia

La primera demostración de que el glutamato podía inducir la formación de moléculas pertenecientes a un sistema principal de segundos mensajeros fue en 1985, cuando se demostró que podía estimular la formación de fosfatos de inositol . Este hallazgo permitió en 1987 proporcionar una explicación de las respuestas oscilatorias del glutamato iónico y proporcionar más pruebas de la existencia de receptores metabotrópicos de glutamato. En 1991 se clonó el primer receptor metabotrópico de glutamato de la familia de los siete dominios transmembrana. Los informes más recientes sobre receptores de glutamato ionotrópicos capaces de acoplarse a sistemas de transducción metabotrópicos sugieren que las respuestas metabotrópicas del glutamato podrían no estar limitadas a siete receptores de glutamato metabotrópicos de dominio transmembrana.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos