MPTP - MPTP

Este artículo trata sobre la sustancia química. Para el poro mitocondrial, consulte la transición de la permeabilidad mitocondrial .
No confundir con MPPP o MPP + .
MPTP
Fórmula esquelética
Modelo de bola y palo de MPTP
Nombres
Nombre IUPAC preferido
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA 100.044.475 Edita esto en Wikidata
Número CE
KEGG
Malla 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
UNII
  • EnChI = 1S / C12H15N / c1-13-9-7-12 (8-10-13) 11-5-3-2-4-6-11 / h2-7H, 8-10H2,1H3 chequeY
    Clave: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N chequeY
  • EnChI = 1 / C12H15N / c1-13-9-7-12 (8-10-13) 11-5-3-2-4-6-11 / h2-7H, 8-10H2,1H3
    Clave: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYAV
  • c2ccccc2 / C1 = C / CN (C) CC1
Propiedades
C 12 H 15 N
Masa molar 173,259  g · mol −1
Punto de fusion 40 ° C (104 ° F; 313 K)
Punto de ebullición 128 a 132 ° C (262 a 270 ° F; 401 a 405 K) 12 Torr
Ligeramente soluble
Riesgos
NFPA 704 (diamante de fuego)
4
0
0
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

MPTP ( 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ) es un profármaco de la neurotoxina MPP + , que causa síntomas permanentes de la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro . Se ha utilizado para estudiar modelos de enfermedades en varios estudios con animales.

Si bien el MPTP en sí no tiene efectos psicoactivos , el compuesto puede producirse accidentalmente durante la fabricación de MPPP , un fármaco opioide sintético con efectos similares a los de la morfina y la petidina (meperidina). Los efectos inductores de Parkinson del MPTP se descubrieron por primera vez después de una inyección accidental como resultado de MPPP contaminado.

Toxicidad

La inyección de MPTP provoca la aparición rápida de parkinsonismo , por lo que los usuarios de MPPP contaminados con MPTP desarrollarán estos síntomas.

El MPTP en sí no es tóxico y, como compuesto lipofílico , puede atravesar la barrera hematoencefálica . Una vez dentro del cerebro, el MPTP se metaboliza en el catión tóxico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ) por la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B) de las células gliales , específicamente los astrocitos. MPP + mata principalmente a las neuronas productoras de dopamina en una parte del cerebro llamada pars compacta de la sustancia negra . MPP + interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones , un componente del metabolismo mitocondrial , que conduce a la muerte celular y provoca la acumulación de radicales libres , moléculas tóxicas que contribuyen aún más a la destrucción celular.

Debido a que el MPTP en sí mismo no es directamente dañino, los efectos tóxicos de la intoxicación aguda por MPTP pueden mitigarse mediante la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como la selegilina . Los IMAO previenen el metabolismo de MPTP a MPP + inhibiendo la acción de MAO-B, minimizando la toxicidad y previniendo la muerte neural.

Las neuronas dopaminérgicas son selectivamente vulnerables a MPP + porque las neuronas DA exhiben una recaptación de dopamina que está mediada por DAT, que también tiene una alta afinidad por MPP + . El transportador de dopamina elimina el exceso de dopamina en los espacios sinápticos y los transporta de regreso a la célula. Aunque esta propiedad es exhibida por las neuronas VTA y SNc, las neuronas VTA son protectoras contra la agresión de MPP + debido a la expresión de calbindina. La calbindina regula la disponibilidad de Ca2 + dentro de la célula, lo que no es el caso de las neuronas SNc debido a su actividad marcapasos autónoma dependiente de calcio.

El gran agotamiento resultante de las neuronas dopaminérgicas tiene graves implicaciones sobre el control cortical de los movimientos complejos. La dirección del movimiento complejo se basa desde la sustancia negra hasta el putamen y el núcleo caudado , que luego transmiten señales al resto del cerebro. Esta vía se controla a través de neuronas que usan dopamina, que MPTP destruye selectivamente, lo que resulta en parkinsonismo con el tiempo.

MPTP causa parkinsonismo en primates, incluidos los humanos. Los roedores son mucho menos susceptibles. Las ratas son casi inmunes a los efectos adversos del MPTP. Se pensaba que los ratones solo sufrían muerte celular en la sustancia negra (en diferente grado según la cepa de ratones utilizada) pero no mostraban síntomas de Parkinson; sin embargo, la mayoría de los estudios recientes indican que el MPTP puede provocar síndromes similares al parkinsonismo en ratones (especialmente síndromes crónicos). Se cree que los niveles más bajos de MAO-B en los capilares del cerebro de los roedores pueden ser responsables de esto.

Descubrimiento en usuarios de drogas ilícitas

La neurotoxicidad de MPTP se insinuó en 1976 después de que Barry Kidston, un estudiante graduado de química de 23 años en Maryland , EE. UU., Sintetizara MPPP con MPTP como impureza principal y se autoinyectara el resultado. En tres días comenzó a presentar síntomas de la enfermedad de Parkinson. El Instituto Nacional de Salud Mental encontró rastros de MPTP y otros análogos de petidina en su laboratorio. Probaron las sustancias en ratas, pero debido a la tolerancia de los roedores a este tipo de neurotoxina no se observó nada. El parkinsonismo de Kidston fue tratado con levodopa pero murió 18 meses después por una sobredosis de cocaína . Tras la autopsia, se descubrieron cuerpos de Lewy y destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra.

En 1983, cuatro personas en el condado de Santa Clara, California , EE. UU., Fueron diagnosticadas con parkinsonismo después de haber usado MPPP contaminado con MPTP. El neurólogo J. William Langston, en colaboración con los NIH, localizó al MPTP como la causa y se investigaron sus efectos en los primates. Después de realizar injertos neurales de tejido fetal en tres de los pacientes del Hospital Universitario de Lund en Suecia , los síntomas motores de dos de los tres pacientes se trataron con éxito y el tercero mostró una recuperación parcial.

Langston documentó el caso en su libro de 1995 The Case of the Frozen Addicts , que luego apareció en dos producciones de NOVA por PBS , re-emitido en el Reino Unido en la serie de ciencia de la BBC Horizon .

Contribución del MPTP a la investigación de la enfermedad de Parkinson

Langston y col. (1984) encontraron que las inyecciones de MPTP en monos ardilla producían parkinsonismo, cuyos síntomas fueron posteriormente reducidos por la levodopa , el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson junto con carbidopa y entacapona . Los síntomas y las estructuras cerebrales de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP son bastante indistinguibles hasta el punto de que MPTP puede usarse para simular la enfermedad con el fin de estudiar la fisiología de la enfermedad de Parkinson y los posibles tratamientos en el laboratorio. Los estudios en ratones han demostrado que la susceptibilidad a MPTP aumenta con la edad.

El conocimiento de MPTP y su uso para recrear de manera confiable los síntomas de la enfermedad de Parkinson en modelos experimentales ha inspirado a los científicos a investigar las posibilidades de reemplazar quirúrgicamente la pérdida de neuronas a través de implantes de tejido fetal, estimulación eléctrica subtalámica e investigación con células madre , todos los cuales han demostrado éxitos iniciales provisionales.

Se ha postulado que la enfermedad de Parkinson puede ser causada por cantidades mínimas de compuestos similares a MPP + por ingestión o exógenamente a través de exposiciones repetidas y que estas sustancias son demasiado pequeñas para ser detectadas de manera significativa por estudios epidemiológicos.

En 2000, se encontró otro modelo animal para la enfermedad de Parkinson. Se demostró que el pesticida y el insecticida rotenona causa parkinsonismo en ratas al matar neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Como MPP + , la rotenona también interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones .

Síntesis y usos

El MPTP fue sintetizado por primera vez como analgésico potencial en 1947 por Ziering et al. por reacción de bromuro de fenilmagnesio con 1-metil-4-piperidinona . Se probó como tratamiento para diversas afecciones, pero las pruebas se detuvieron cuando se notaron síntomas similares a los de Parkinson en monos. En una prueba de la sustancia, murieron dos de seis sujetos humanos.

El MPTP se utiliza en la industria como intermedio químico; el cloruro del metabolito tóxico MPP + , ciperquat , se ha utilizado como herbicida . Si bien el ciperquat ya no se usa, la sustancia estrechamente relacionada, el paraquat, todavía se usa como herbicida en algunos países.

Ver también

Referencias

enlaces externos