Lisosoma - Lysosome
| Biología Celular | |
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| Diagrama de células animales | |
 Componentes de una célula animal típica:
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A lisosoma ( / l aɪ s ə ˌ s oʊ m / ) es una membrana-bound orgánulo encuentra en muchos animales células . Son vesículas esféricas que contienen enzimas hidrolíticas que pueden descomponer muchos tipos de biomoléculas . Un lisosoma tiene una composición específica, tanto de sus proteínas de membrana como de sus proteínas lumenales . El pH de la luz (~ 4.5-5.0) es óptimo para las enzimas involucradas en la hidrólisis, análoga a la actividad del estómago . Además de la degradación de los polímeros, el lisosoma participa en varios procesos celulares, incluida la secreción, la reparación de la membrana plasmática , la apoptosis , la señalización celular y el metabolismo energético .
Los lisosomas actúan como el sistema de eliminación de desechos de la célula al digerir los materiales usados en el citoplasma , tanto del interior como del exterior de la célula. El material del exterior de la célula se absorbe mediante endocitosis , mientras que el material del interior de la célula se digiere mediante autofagia . Los tamaños de los orgánulos varían mucho; los más grandes pueden ser más de 10 veces el tamaño de los más pequeños. Fueron descubiertos y nombrados por el biólogo belga Christian de Duve , quien finalmente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974.
Se sabe que los lisosomas contienen más de 60 enzimas diferentes y tienen más de 50 proteínas de membrana. Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y se exportan al aparato de Golgi al ser reclutadas por un complejo compuesto por proteínas CLN6 y CLN8 . Las enzimas se transportan desde el aparato de Golgi a los lisosomas en pequeñas vesículas, que se fusionan con vesículas ácidas más grandes. Las enzimas destinadas a un lisosoma se etiquetan específicamente con la molécula manosa 6-fosfato , de modo que se clasifiquen adecuadamente en vesículas acidificadas.
En 2009, Marco Sardiello y sus colaboradores descubrieron que la síntesis de la mayoría de las enzimas lisosomales y proteínas de membrana está controlada por el factor de transcripción EB ( TFEB ), que promueve la transcripción de genes nucleares . Las mutaciones en los genes de estas enzimas son responsables de más de 50 trastornos genéticos humanos diferentes , que se conocen colectivamente como enfermedades de almacenamiento lisosómico . Estas enfermedades son el resultado de una acumulación de sustratos específicos , debido a la incapacidad de descomponerlos. Estos defectos genéticos están relacionados con varios trastornos neurodegenerativos , cánceres, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con el envejecimiento .
Descubrimiento
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Christian de Duve , presidente del Laboratorio de Química Fisiológica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, había estado estudiando el mecanismo de acción de una hormona pancreática insulina en las células del hígado. En 1949, él y su equipo se habían centrado en la enzima llamada glucosa 6-fosfatasa , que es la primera enzima crucial en el metabolismo del azúcar y el objetivo de la insulina. Ya sospechaban que esta enzima desempeñaba un papel clave en la regulación de los niveles de azúcar en sangre . Sin embargo, incluso después de una serie de experimentos, no lograron purificar ni aislar la enzima de los extractos celulares. Por lo tanto, probaron un procedimiento más arduo de fraccionamiento celular , mediante el cual los componentes celulares se separan en función de sus tamaños mediante centrifugación .
Lograron detectar la actividad enzimática de la fracción microsomal . Este fue el paso crucial en el descubrimiento fortuito de los lisosomas. Para estimar esta actividad enzimática, utilizaron la de la enzima fosfatasa ácida estandarizada y encontraron que la actividad era solo el 10% del valor esperado. Un día, se midió la actividad enzimática de las fracciones de células purificadas que se habían refrigerado durante cinco días. Sorprendentemente, la actividad enzimática aumentó a la normalidad de la de la muestra fresca. El resultado fue el mismo sin importar cuántas veces repitieron la estimación, y llevaron a la conclusión de que una barrera similar a una membrana limitaba la accesibilidad de la enzima a su sustrato, y que las enzimas podían difundirse después de unos días (y reaccionan con su sustrato). Describieron esta barrera similar a una membrana como una "estructura en forma de saco rodeada por una membrana y que contiene fosfatasa ácida".
Quedó claro que esta enzima de la fracción celular provenía de fracciones membranosas, que definitivamente eran orgánulos celulares, y en 1955 De Duve los llamó "lisosomas" para reflejar sus propiedades digestivas. El mismo año, Alex B. Novikoff de la Universidad de Vermont visitó el laboratorio de Duve y obtuvo con éxito las primeras micrografías electrónicas del nuevo orgánulo. Utilizando un método de tinción para fosfatasa ácida, de Duve y Novikoff confirmaron la ubicación de las enzimas hidrolíticas de los lisosomas mediante estudios de microscopía óptica y electrónica. de Duve ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por este descubrimiento.
Originalmente, De Duve había llamado a los orgánulos las "bolsas suicidas" o "sacos suicidas" de las células, por su papel hipotético en la apoptosis . Sin embargo, desde entonces se ha llegado a la conclusión de que solo juegan un papel menor en la muerte celular .
Función y estructura
Los lisosomas contienen una variedad de enzimas, lo que permite a la célula descomponer varias biomoléculas que engulle, incluidos péptidos , ácidos nucleicos , carbohidratos y lípidos ( lipasa lisosomal ). Las enzimas responsables de esta hidrólisis requieren un ambiente ácido para una actividad óptima.
Además de poder descomponer polímeros, los lisosomas son capaces de fusionarse con otros orgánulos y digerir grandes estructuras o desechos celulares; mediante la cooperación con los fagosomas , pueden realizar autofagia , limpiando las estructuras dañadas. De manera similar, pueden descomponer partículas de virus o bacterias en la fagocitosis de macrófagos .
El tamaño de los lisosomas varía de 0,1 μm a 1,2 μm . Con un pH que varía entre ~ 4,5 y 5,0, el interior de los lisosomas es ácido en comparación con el citosol ligeramente básico (pH 7,2). La membrana lisosomal protege el citosol, y por lo tanto el resto de la célula , de las enzimas degradantes dentro del lisosoma. Además, la célula está protegida de las hidrolasas ácidas lisosómicas que drenan al citosol, ya que estas enzimas son sensibles al pH y no funcionan bien o en absoluto en el entorno alcalino del citosol. Esto asegura que las moléculas citosólicas y los orgánulos no se destruyan en caso de que haya una fuga de enzimas hidrolíticas del lisosoma.
El lisosoma mantiene su diferencial de pH bombeando protones ( iones H + ) desde el citosol a través de la membrana a través de bombas de protones y canales de iones cloruro . Las vacuolar-ATPasas son responsables del transporte de protones, mientras que el contra transporte de iones cloruro lo realiza el antiportador ClC-7 Cl - / H + . De esta manera se mantiene un ambiente ácido estable.
Obtiene su versátil capacidad de degradación mediante la importación de enzimas con especificidad para diferentes sustratos; las catepsinas son la clase principal de enzimas hidrolíticas, mientras que la alfa-glucosidasa lisosómica es responsable de los carbohidratos, y la fosfatasa ácida lisosómica es necesaria para liberar grupos fosfato de fosfolípidos.
Formación
Muchos componentes de las células animales se reciclan transfiriéndolos al interior o incrustados en secciones de la membrana. Por ejemplo, en la endocitosis (más específicamente, macropinocitosis ), una porción de la membrana plasmática de la célula se pellizca para formar vesículas que eventualmente se fusionarán con un orgánulo dentro de la célula. Sin la reposición activa, la membrana plasmática disminuiría continuamente de tamaño. Se cree que los lisosomas participan en este sistema dinámico de intercambio de membranas y se forman mediante un proceso de maduración gradual a partir de los endosomas .
La producción de proteínas lisosomales sugiere un método de sostenimiento del lisosoma. Los genes de proteínas lisosomales se transcriben en el núcleo en un proceso que está controlado por el factor de transcripción EB ( TFEB ). Las transcripciones de ARNm salen del núcleo hacia el citosol, donde son traducidas por los ribosomas . Las cadenas de péptidos nacientes se traslocan al retículo endoplásmico rugoso , donde se modifican. Proteínas solubles lisosomales salir del retículo endoplasmático a través de COPII recubierta vesículas después de la contratación por el complejo EGRESS ( E R-a- G olgi r elaying de correos Nzymes de la ly s osomal s ystem), que se compone de CLN6 y CLN8 proteínas. A continuación, las vesículas COPII entregan enzimas lisosomales al aparato de Golgi , donde se añade a los péptidos una etiqueta lisosómica específica, manosa 6-fosfato . La presencia de estas etiquetas permite la unión a los receptores de manosa 6-fosfato en el aparato de Golgi, un fenómeno que es crucial para el empaquetamiento adecuado en vesículas destinadas al sistema lisosómico.
Al salir del aparato de Golgi, la vesícula llena de enzima lisosomal se fusiona con un endosoma tardío , un orgánulo relativamente ácido con un pH aproximado de 5,5. Este ambiente ácido provoca la disociación de las enzimas lisosomales de los receptores de manosa 6-fosfato. Las enzimas se empaquetan en vesículas para su posterior transporte a los lisosomas establecidos. El propio endosoma tardío puede eventualmente convertirse en un lisosoma maduro, como lo demuestra el transporte de los componentes de la membrana endosómica desde los lisosomas de regreso a los endosomas.
Entrada de patógenos
Como punto final de la endocitosis, el lisosoma también actúa como salvaguardia para evitar que los patógenos puedan alcanzar el citoplasma antes de ser degradados. Los patógenos a menudo secuestran vías endocitóticas como la pinocitosis para poder entrar en la célula. El lisosoma evita la entrada fácil en la célula hidrolizando las biomoléculas de patógenos necesarias para sus estrategias de replicación; La actividad lisosomal reducida da como resultado un aumento de la infectividad viral, incluido el VIH. Además, las toxinas AB 5 , como el cólera, secuestran la vía endosomal mientras evitan la degradación lisosomal.
Significación clínica
Los lisosomas están involucrados en un grupo de deficiencias heredadas genéticamente, o mutaciones llamadas enfermedades de almacenamiento lisosómico (LSD), errores innatos del metabolismo causados por una disfunción de una de las enzimas. Se estima que la tasa de incidencia es de 1 de cada 5.000 nacimientos, y se espera que la cifra real sea mayor, ya que es probable que muchos casos no se diagnostiquen o se diagnostiquen erróneamente. La causa principal es la deficiencia de una hidrolasa ácida . Otras afecciones se deben a defectos en las proteínas de la membrana lisosómica que no pueden transportar la enzima, proteínas lisosomales solubles no enzimáticas. El efecto inicial de tales trastornos es la acumulación de macromoléculas específicas o compuestos monoméricos dentro del sistema endosómico-autofágico-lisosómico. Esto da como resultado vías de señalización anormales, homeostasis del calcio , biosíntesis y degradación de lípidos y tráfico intracelular, lo que finalmente conduce a trastornos patogénicos. Los órganos más afectados son el cerebro , las vísceras , los huesos y los cartílagos .
No existe un tratamiento médico directo para curar el LSD. El LSD más común es la enfermedad de Gaucher , que se debe a la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa . En consecuencia, el sustrato enzimático, el ácido graso glucosilceramida , se acumula, particularmente en los glóbulos blancos , lo que a su vez afecta al bazo, hígado, riñones, pulmones, cerebro y médula ósea. La enfermedad se caracteriza por hematomas, fatiga, anemia , plaquetas bajas en sangre, osteoporosis y agrandamiento del hígado y el bazo. A partir de 2017, la terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar 8 de las 50 a 60 LD conocidas.
La enfermedad de almacenamiento lisosomal más grave y rara vez encontrada es la enfermedad de células de inclusión .
La leucodistrofia metacromática es otra enfermedad de almacenamiento lisosómico que también afecta el metabolismo de los esfingolípidos .
La actividad disfuncional de los lisosomas también está fuertemente implicada en la biología del envejecimiento y en enfermedades relacionadas con la edad como el Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades cardiovasculares.
Diferentes enzimas presentes en los lisosomas.
| No Señor | Enzimas | Sustrato |
|---|---|---|
| 1 | Fosfatos | |
| A- Fosfatasa ácida | La mayoría de los fosfomonoésteres | |
| B- fosfodiesterasa ácida | Oligonucleótidos y fosfodiesterasa | |
| 2 | Nucleasas | |
| A- Ribonucleasa ácida | ARN | |
| B- Desoxirribonucleasa ácida | ADN | |
| 3 | Polisacáridos / mucopolisacáridos hidrolizando enzimas | |
| A- beta galactosidasa | Galactósidos | |
| B- alfa glucosidasa | Glucógeno | |
| C-alfa manosidasa | Manósidos, glicoproteínas | |
| D- beta glucoronidasa | Polisacáridos y mucopolisacáridos | |
| E- Lisozimas | Paredes celulares bacterianas y mucopolisacáridos | |
| F- Hialuronidasa | Ácidos hialurónicos, condroitín sulfatos | |
| H- arilsulfatasa | Sulfatos orgánicos | |
| 4 | Proteasas | |
| A- Catepsina (s) | Proteínas | |
| B- Colagenasa | Colágeno | |
| C- peptidasa | Péptidos | |
| 5 | Enzimas degradantes de lípidos | |
| A- Esterasa | Ésteres de acilo grasos | |
| B- Fosfolipasa | Fosfolípidos |
Lisosomotropismo
Las bases débiles con propiedades lipofílicas se acumulan en compartimentos intracelulares ácidos como los lisosomas. Mientras que el plasma y las membranas lisosomales son permeables a las especies neutras y no cargadas de bases débiles, las especies protonadas cargadas de bases débiles no penetran en las biomembranas y se acumulan dentro de los lisosomas. La concentración dentro de los lisosomas puede alcanzar niveles de 100 a 1000 veces más altos que las concentraciones extracelulares. Este fenómeno se denomina lisosomotropismo , efecto de "atrapamiento de ácido" o "bomba de protones". La cantidad de acumulación de compuestos lisosomotrópicos se puede estimar usando un modelo matemático basado en células.
Una parte significativa de los fármacos aprobados clínicamente son bases débiles lipofílicas con propiedades lisosomotrópicas. Esto explica una serie de propiedades farmacológicas de estos fármacos, tales como gradientes de concentración de tejido a sangre elevados o semividas de eliminación de tejido prolongadas; Se han encontrado estas propiedades para fármacos como el haloperidol , la levomepromazina y la amantadina . Sin embargo, las concentraciones tisulares elevadas y las semividas de eliminación prolongadas se explican también por la lipofilia y la absorción de fármacos por las estructuras del tejido adiposo. Las enzimas lisosomales importantes, como la esfingomielinasa ácida, pueden ser inhibidas por fármacos acumulados lisosómicamente. Dichos compuestos se denominan FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida) e incluyen, por ejemplo , fluoxetina , sertralina o amitriptilina .
Ambroxol es un fármaco lysosomotropic de uso clínico a las condiciones a tratar de tos productiva para su acción mucolítico. El ambroxol desencadena la exocitosis de los lisosomas mediante la neutralización del pH lisosómico y la liberación de calcio de las reservas ácidas de calcio. Presumiblemente por esta razón, también se descubrió que el ambroxol mejora la función celular en algunas enfermedades de origen lisosómico, como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de almacenamiento lisosómico .
Lupus eritematoso sistémico
La función deficiente de los lisosomas es prominente en el lupus eritematoso sistémico, lo que evita que los macrófagos y monocitos degraden las trampas extracelulares de neutrófilos y los complejos inmunes. La incapacidad de degradar los complejos inmunes internalizados se debe a la actividad crónica de mTORC2, que altera la acidificación de los lisosomas. Como resultado, los complejos inmunes en el lisosoma se reciclan a la superficie de los macrófagos provocando una acumulación de antígenos nucleares corriente arriba de múltiples patologías asociadas al lupus.
Controversia en botánica
Por convención científica, el término lisosoma se aplica a estos orgánulos vesiculares solo en animales, y el término vacuola se aplica a los de plantas, hongos y algas (algunas células animales también tienen vacuolas). Los descubrimientos en células vegetales desde la década de 1970 comenzaron a desafiar esta definición. Se ha descubierto que las vacuolas de las plantas son mucho más diversas en estructura y función de lo que se pensaba anteriormente. Algunas vacuolas contienen sus propias enzimas hidrolíticas y realizan la clásica actividad lisosómica, que es la autofagia. Por lo tanto, se considera que estas vacuolas cumplen la función del lisosoma animal. Basándose en la descripción de De Duve de que "sólo cuando se considera como parte de un sistema involucrado directa o indirectamente en la digestión intracelular, el término lisosoma describe una unidad fisiológica", algunos botánicos argumentaron firmemente que estas vacuolas son lisosomas. Sin embargo, esto no se acepta universalmente ya que las vacuolas no son estrictamente similares a los lisosomas, como por ejemplo en sus enzimas específicas y la falta de funciones fagocíticas. Las vacuolas no tienen actividad catabólica y no experimentan exocitosis como lo hacen los lisosomas.
Etimología y pronunciación
La palabra lisosoma ( / l aɪ s oʊ s oʊ m / , / l aɪ z ə z oʊ m / ) es Nueva América que utiliza las formas combinando liso- (en referencia a la lisis y derivado del latín lisis , que significa" aflojar ", a través del griego antiguo λύσις [lúsis]), y -algunos , de soma ," cuerpo ", dando" cuerpo que lisa "o" cuerpo lítico ". La forma de adjetivo es lisosomal . Las formas * liosoma y * liosomal son mucho más raras; utilizan la forma lyo- del prefijo, pero a menudo los lectores y editores los tratan como meras réplicas irreflexivas de errores tipográficos , lo que sin duda ha sido cierto en la mayoría de los casos.
Ver también
Referencias
enlaces externos
-
Este artículo incorpora material de dominio público del documento NCBI : "Science Primer" .
- Estructuras 3D de proteínas asociadas con la membrana del lisosoma.
- Hide and Seek Foundation para la investigación lisosomal
- Lysosomal Disease Network, un consorcio de investigación financiado por los NIH a través de su NCATS / Rare Diseases Clinical Research Network
- El comportamiento autodestructivo en las células puede ser clave para una vida más larga
- Mutaciones en la vía de selección de enzimas lisosomales y tartamudeo persistente
- Animación que muestra cómo se fabrican los lisosomas y su función.