Síndrome de Li-Fraumeni - Li–Fraumeni syndrome

Síndrome de Li-Fraumeni
Otros nombres Síndrome de la familia del sarcoma de Li y Fraumeni
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El síndrome de Li-Fraumeni se hereda de forma autosómica dominante
Especialidad Oncología , genética médica , neurología Edita esto en Wikidata

El síndrome de Li-Fraumeni es una enfermedad rara, autosómica dominante , enfermedad hereditaria que predispone a los portadores al desarrollo del cáncer. Lleva el nombre de dos médicos estadounidenses, Frederick Pei Li y Joseph F. Fraumeni, Jr. , quienes reconocieron el síndrome por primera vez después de revisar los registros médicos y los certificados de defunción de 648 pacientes con rabdomiosarcoma infantil . Este síndrome también se conoce como el sarcoma, de mama, leucemia y la glándula adrenal ( SBLA ) síndrome .

El síndrome está relacionado con mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores p53 , que codifica un factor de transcripción (p53) que normalmente regula el ciclo celular y previene las mutaciones genómicas. Las mutaciones pueden heredarse o pueden surgir de mutaciones al principio de la embriogénesis o en una de las células germinales de los padres .

Presentación

El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición temprana del cáncer, una amplia variedad de tipos de cánceres y el desarrollo de múltiples cánceres a lo largo de la vida.

Patología

LFS1: mutaciones en TP53

  • Condiciones normales: TP53 es un gen supresor de tumores en el cromosoma 17 que normalmente ayuda en el control de la división celular y el crecimiento a través de la acción sobre el ciclo celular normal . TP53 típicamente se expresa debido a factores estresantes celulares, como el daño del ADN, y puede detener el ciclo celular para ayudar con la reparación del daño del ADN reparable o puede inducir la apoptosis de una célula con daño irreparable. La reparación del ADN "malo", o la apoptosis de una célula, previene la proliferación de células dañadas.
  • Condiciones mutantes: las mutaciones de TP53 pueden inhibir su función normal y permitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose. Si estas mutaciones del ADN no se controlan, algunas células pueden dividirse sin control, formando tumores (cánceres). Más mutaciones en el ADN podrían conducir a células malignas que pueden viajar y desarrollar cáncer en diferentes áreas del cuerpo. Se ha demostrado que muchos individuos con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotos para una mutación TP53 . Estudios recientes han demostrado que entre el 60% y el 80% de las familias LFS clásicas albergan mutaciones detectables de TP53 en la línea germinal, la mayoría de las cuales son mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ADN. Estas mutaciones sin sentido provocan una disminución en la capacidad de p53 para unirse al ADN, inhibiendo así el mecanismo normal de TP53 .
  • Mutación brasileña única: aunque se han encontrado otras mutaciones que conducen al síndrome de Li-Fraumeni fuera del dominio de unión al ADN, una mutación en el codón 337 del dominio de tetramerización de TP53 ha mostrado una frecuencia particularmente alta. El dominio de tetramerización juega un papel importante en la oligomerización de la proteína p53, que existe como tetrámero . Esta mutación solo se ha encontrado en familias brasileñas y se localiza en el exón 10 del gen TP53 . La mutación provoca un cambio de aminoácido de arginina a histidina en el codón 337. Con un pH en el rango fisiológico de bajo a normal (hasta 7,5), la proteína mutante forma oligómeros normales y conserva su función supresora. Sin embargo, a un pH fisiológico alto, p53 no puede ensamblarse en un tetrámero. Esta característica única puede contribuir a por qué las familias con esta mutación en particular a menudo muestran una penetrancia incompleta .
  • Mutaciones dominantes negativas: la mayoría de los individuos con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotos para un gen TP53 mutante , y algunos mutantes de p53 pueden inhibir la función de p53 de tipo salvaje de una manera negativa dominante . Las proteínas p53 mutadas son típicamente más estables que las de tipo salvaje y pueden inhibir la actividad de la proteína de tipo salvaje en la supresión de la proliferación celular y en la inducción de la detención del ciclo celular. Debido a que el p53 mutante es capaz de inhibir algunos p53 de tipo salvaje, las células dañadas tienen una susceptibilidad aún mayor de proliferar y transformarse, lo que resulta en cáncer.

LFS2: mutaciones en CHEK2

Otra variante de Li-Fraumeni que sigue siendo algo controvertida es una mutación del gen CHEK2 (o CHK2 ). CHK2 también es un gen supresor de tumores ; regula la acción de p53 y es activado por ATM , que detecta daño en el ADN, y de esta manera, la información de daño en el ADN se puede transmitir a p53 para detener indirectamente el ciclo celular en ese punto para que la reparación del ADN pueda tener lugar o para Causar apoptosis (muerte celular programada).

LFS-L :

Las familias que no se ajustan a los criterios del síndrome de Li-Fraumeni clásico se han denominado "similares a LFS". Los individuos similares a LFS generalmente no tienen mutaciones de p53 detectables y tienden a ser diagnosticados según los criterios de Birch o Eeles.

Se ha mapeado un tercer locus en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23), pero aún no se ha identificado ningún gen.

Otro locus que se ha relacionado con este síndrome es CDKN2A - CDKN2B .

Clínico

Las neoplasias malignas clásicas de LFS (sarcoma, cánceres de mama, cerebro y glándulas suprarrenales) comprenden aproximadamente el 80% de todos los cánceres que ocurren en este síndrome.

El riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer invasivo (excluido el cáncer de piel) es aproximadamente del 50% a los 30 años (1% en la población general) y del 90% a los 70 años. El cáncer de mama de aparición temprana representa el 25% de todos los cánceres en este síndrome. A esto le siguen los sarcomas de tejidos blandos (20%), el sarcoma óseo (15%) y los tumores cerebrales, especialmente los glioblastomas , (13%). Otros tumores que se observan en este síndrome incluyen leucemia , linfoma y carcinoma de la corteza suprarrenal.

Aproximadamente el 90% de las mujeres con LFS desarrollan cáncer de mama a los 60 años; la mayoría de estos ocurren antes de los 45 años. Las mujeres con este síndrome tienen casi un 100% de riesgo de desarrollar cáncer de por vida. Esto se compara con el 73% de los hombres afectados. La diferencia puede deberse a un tejido mamario mucho más pequeño en los hombres y al aumento de los niveles de estrógeno en las mujeres.

Los riesgos de sarcoma, cáncer de mama femenino y neoplasias malignas hematopoyéticas en portadores de mutaciones son más de 100 veces mayores que los observados en la población general.

Otros tumores notificados en este síndrome, pero que aún no se ha demostrado que estén relacionados con él, incluyen melanoma, tumores renales de Wilms y otros, carcinoma hepatocelular, cáncer de células germinales gonadales, plexo pancreático, gástrico, plexo coroideo, colorrectal y de próstata.

Alrededor del 80% de los niños con carcinoma de la corteza suprarrenal y del 2 al 10% de los tumores cerebrales infantiles tienen mutaciones de p53. Aproximadamente el 2-3% de los osteosarcomas , el 9% de los rabdomiosarcomas y el 7-20% de los pacientes con tumores primarios múltiples tienen mutaciones de p53.

Aunque la mayoría de los casos de este síndrome tienen un inicio temprano de cáncer, también se han informado casos en etapas posteriores de la vida.

Diagnóstico

El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica si se cumplen estos tres criterios:

  • El paciente ha sido diagnosticado con un sarcoma a una edad temprana (menos de 45 años).
  • A un familiar de primer grado se le ha diagnosticado algún tipo de cáncer a una edad temprana (menos de 45 años).
  • A otro familiar de primer o segundo grado se le ha diagnosticado algún tipo de cáncer a una edad temprana (menos de 45 años) o con un sarcoma a cualquier edad.

También se han propuesto otros criterios:

  • Un probando con cáncer o sarcoma infantil, tumor cerebral o carcinoma cortical suprarrenal diagnosticado antes de los 45 años
  • Un familiar de primer o segundo grado con una enfermedad maligna típica de LFS (sarcoma, leucemia o cánceres de mama, cerebro o corteza suprarrenal) independientemente de la edad en el momento del diagnóstico.
  • Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 60 años

Se ha propuesto un tercer criterio:

  • Dos familiares de primer o segundo grado con neoplasias malignas relacionadas con LFS a cualquier edad.

Gestión

El asesoramiento genético y las pruebas genéticas se utilizan para confirmar que alguien tiene esta mutación genética. Una vez que se identifica a una persona de este tipo, se recomiendan exámenes de detección de cáncer tempranos y regulares, ya que es probable que las personas con Li-Fraumeni desarrollen otra neoplasia maligna primaria en el futuro (57% dentro de los 30 años posteriores al diagnóstico).

Criterios de Chompret

Se ha propuesto una revisión de 2015 de los criterios tradicionales de Chompret para la detección: un probando que tiene:

  • Un tumor que pertenece al espectro tumoral de LFS (p. Ej., Cáncer de mama premenopáusico, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, tumor del SNC, carcinoma adrenocortical) antes de los 46 años y al menos un familiar de primer o segundo grado con tumor de LFS (excepto cáncer de mama si el probando tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con múltiples tumores a cualquier edad
  • Múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), dos de los cuales pertenecen al espectro LFS y el cáncer inicial ocurre antes de los 46 años
  • Un carcinoma de la corteza suprarrenal, un tumor del plexo coroideo o un rabdomiosarcoma de subtipo anaplásico embrionario, en cualquier edad de aparición, independientemente de los antecedentes familiares
  • Cáncer de mama antes de los 31 años

Recomendaciones

Las recomendaciones para personas de familias afectadas por el síndrome incluyen:

  • Evitación de la radioterapia para reducir el riesgo de neoplasias malignas secundarias inducidas por radiación
  • Los niños y los adultos se someten a un examen físico anual completo.
  • Las mujeres se someten a un control del cáncer de mama específico por edad a partir de los 25 años.
  • Todos los pacientes consultan a un médico de inmediato para evaluar los síntomas y enfermedades persistentes.

Sugerencias

  • Los adultos deben someterse a exámenes de detección de rutina para el cáncer colorrectal que comiencen a más tardar a los 25 años.
  • Las personas deben someterse a una vigilancia dirigida a órganos según el patrón de cáncer observado en sus familias.
  • La mastectomía profiláctica para reducir el riesgo de cáncer de mama es una opción.

Epidemiología

El síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es poco común; en 2011, se habían notificado casos en más de 500 familias. El síndrome se descubrió mediante un enfoque epidemiológico. Li y Fraumeni identificaron cuatro familias en las que los hermanos o primos de pacientes con rabdomiosarcoma tenían un sarcoma infantil, lo que sugería un síndrome de cáncer familiar. La identificación de TP53 s el gen afectado por la mutación fue sugerida por el mismo enfoque. Más de la mitad de los cánceres en familias LFS se habían asociado previamente con mutaciones inactivadoras del gen p53 y en un estudio de investigación primario, la secuenciación de ADN en muestras tomadas de cinco familias con síndrome de Li-Fraumeni mostró herencia autosómica dominante de un gen TP53 mutado .

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

Clasificación
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