Leucotrienos - Leukotriene

LTA 4 Tenga en cuenta los cuatro dobles enlaces, tres de ellos conjugados. Esta es una propiedad común de A4, B4, C4, D4 y E4.
LTC 4 es un cisteinil leucotrieno, al igual que D4 y E4.

Los leucotrienos son una familia de mediadores inflamatorios eicosanoides producidos en los leucocitos por la oxidación del ácido araquidónico (AA) y el ácido graso esencial ácido eicosapentaenoico (EPA) por la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa .

Los leucotrienos utilizan la señalización de lípidos para transmitir información a la célula que los produce ( señalización autocrina ) o a las células vecinas ( señalización paracrina ) para regular las respuestas inmunitarias. La producción de leucotrienos suele ir acompañada de la producción de histamina y prostaglandinas , que también actúan como mediadores inflamatorios.

Una de sus funciones (específicamente, el leucotrieno D 4 ) es desencadenar contracciones en los músculos lisos que recubren los bronquiolos; su sobreproducción es una de las principales causas de inflamación en el asma y la rinitis alérgica . Los antagonistas de leucotrienos se utilizan para tratar estos trastornos inhibiendo la producción o actividad de los leucotrienos.

Historia y nombre

El nombre leucotrieno , introducido por el bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, proviene de las palabras leucocitos y trieno (que indican los tres dobles enlaces conjugados del compuesto ). Lo que más tarde se denominaría leucotrieno C, "sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta" ( SRS ) fue descrita originalmente entre 1938 y 1940 por Feldberg y Kellaway. Los investigadores aislaron SRS del tejido pulmonar después de un período prolongado tras la exposición al veneno de serpiente y la histamina.

Los leucotrienos están disponibles comercialmente para la comunidad de investigadores.

Tipos

Cisteinil leucotrienos

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 y LTF 4 a menudo se denominan cisteinil leucotrienos debido a la presencia del aminoácido cisteína en su estructura. Los cisteinil leucotrienos constituyen la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). LTF 4 , como LTD 4 , es un metabolito de LTC 4 , pero, a diferencia de LTD 4 , que carece del residuo glutámico de glutatión , LTF 4 carece del residuo de glicina de glutatión.

LTB 4

LTB 4 se sintetiza in vivo a partir de LTA 4 mediante la enzima LTA 4 hidrolasa . Su función principal es reclutar neutrófilos en áreas de daño tisular, aunque también ayuda a promover la producción de citocinas inflamatorias por parte de varias células inmunes. Los fármacos que bloquean las acciones de LTB 4 han demostrado cierta eficacia para ralentizar la progresión de enfermedades mediadas por neutrófilos.

LTG 4

También se ha postulado la existencia de LTG 4 , un metabolito de LTE 4 en el que el resto cisteinilo se ha oxidado a un alfa-cetoácido (es decir, la cisteína se ha reemplazado por un piruvato ). Se sabe muy poco acerca de este leucotrieno putativo.

LTB 5

Los leucotrienos que se originan a partir del ácido eicosapentanoico (EPA) de la clase omega-3 tienen efectos inflamatorios disminuidos. LTB 5 induce la agregación de neutrófilos de rata , quimiocinesis de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), liberación de enzimas lisosomales de PMN humanos y potenciación de la exudación plasmática inducida por bradicinina, aunque en comparación con LTB 4 , tiene al menos 30 veces menos potencia.

Bioquímica

Síntesis

Síntesis de eicosanoides. (Leucotrienos a la derecha).

Los leucotrienos se sintetizan en la célula a partir del ácido araquidónico por la araquidonato 5-lipoxigenasa . El mecanismo catalítico implica la inserción de un resto de oxígeno en una posición específica en la cadena principal del ácido araquidónico.

La vía de la lipoxigenasa está activa en leucocitos y otras células inmunocompetentes, incluidos mastocitos , eosinófilos , neutrófilos , monocitos y basófilos . Cuando estas células se activan, el ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana celular por la fosfolipasa A2 y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) lo dona a la 5-lipoxigenasa.

La 5- Lipoxigenasa (5-LO) usa FLAP para convertir el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontáneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). La enzima 5-LO vuelve a actuar sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A 4 (LTA 4 ), un epóxido inestable. El 5-HETE se puede metabolizar aún más a 5-oxo-ETE y 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos los cuales tienen acciones proinflamatorias similares pero no idénticas a las de LTB 4 y no están mediadas por los receptores LTB 4 sino más bien por el receptor OXE (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ).

En las células equipadas con LTA hidrolasa , como los neutrófilos y los monocitos, el LTA 4 se convierte en el leucotrieno LTB 4 de dihidroxiácido , que es un potente quimioatrayente para los neutrófilos que actúan en los receptores BLT 1 y BLT 2 de la membrana plasmática de estas células.

En células que expresan LTC 4 sintasa , como mastocitos y eosinófilos, LTA 4 se conjuga con el tripéptido glutatión para formar el primero de los cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fuera de la célula, LTC 4 puede convertirse mediante enzimas ubicuas para formar sucesivamente LTD 4 y LTE 4 , que retienen la actividad biológica .

Los cisteinil-leucotrienos actúan en sus receptores de superficie celular CysLT1 y CysLT2 en las células diana para contraer el músculo liso vascular y bronquial, aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, mejorar la secreción de moco en las vías respiratorias y el intestino y reclutar leucocitos a los sitios de la inflamación.

Tanto el LTB 4 como los cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) se degradan parcialmente en los tejidos locales y finalmente se convierten en metabolitos inactivos en el hígado.

Función

Los leucotrienos actúan principalmente en una subfamilia de receptores acoplados a proteínas G . También pueden actuar sobre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas . Los leucotrienos están involucrados en reacciones asmáticas y alérgicas y actúan para sostener reacciones inflamatorias. Varios antagonistas de los receptores de leucotrienos , como montelukast y zafirlukast, se utilizan para tratar el asma . Investigaciones recientes apuntan a un papel de la 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas.

Los leucotrienos son agentes muy importantes en la respuesta inflamatoria . Algunos, como el LTB 4, tienen un efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos que migran y, como tales, ayudan a llevar las células necesarias al tejido. Los leucotrienos también tienen un efecto poderoso en la broncoconstricción y aumentan la permeabilidad vascular .

Leucotrienos en el asma

Los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología del asma , especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria agravada por el ácido acetilsalicílico ( EREA ), y provocan o potencian los siguientes síntomas :

  • obstrucción del flujo de aire
  • aumento de la secreción de moco
  • acumulación de mucosas
  • broncoconstricción
  • infiltración de células inflamatorias en la pared de las vías respiratorias

Papel de los cisteinil leucotrienos

Los receptores de cisteinil leucotrienos CYSLTR1 y CYSLTR2 están presentes en mastocitos, eosinófilos y células endoteliales. Durante la interacción de los cisteinil leucotrienos, pueden estimular actividades proinflamatorias como la adherencia de las células endoteliales y la producción de quimiocinas por los mastocitos. Además de mediar la inflamación, inducen asma y otros trastornos inflamatorios, lo que reduce el flujo de aire a los alvéolos . Se ha informado que los niveles de cisteinil leucotrienos, junto con 8-isoprostano , aumentan en el EBC de pacientes con asma , correlacionándose con la gravedad de la enfermedad. Los cisteinil leucotrienos también pueden desempeñar un papel en las reacciones adversas al fármaco en general y en las reacciones adversas inducidas por el medio de contraste en particular.

En exceso, los cisteinil leucotrienos pueden inducir un shock anafiláctico .

Leucotrienos en la demencia

Se ha descubierto que los leucotrienos desempeñan un papel importante en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas en estudios con animales. En ratones transgénicos tau , que desarrollan patología tau, se encontró que " zileuton , un fármaco que inhibe la formación de leucotrienos bloqueando la enzima 5-lipoxigenasa" revierte la pérdida de memoria .

Ver también

Referencias

Otras lecturas

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas: bioquímica, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas Plenum Press, Nueva York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. y Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2ª ed.) Facts on File, Nueva York, p. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Avances en la investigación de prostaglandinas y leucotrienos: ciencia básica y nuevas aplicaciones clínicas: XI Conferencia Internacional sobre Avances en la investigación de prostaglandinas y leucotrienos: ciencia básica y nuevas aplicaciones clínicas, Florencia, Italia, 4 al 8 de junio , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

enlaces externos