Canal de calcio tipo L - L-type calcium channel

Canal de calcio, dependiente del voltaje
Proteína CACNA1D PDB 2be6.png
Estructura cristalográfica
Identificadores
Símbolo Canal de calcio, dependiente del voltaje
Análisis inmunohistoquímico del canal de calcio de tipo L Cav1.3 (CACNA1D) en la corteza suprarrenal humana . Se detectó una marcada inmunorreactividad en la zona glomerulosa . En la figura: ZG = zona glomerulosa, ZF = zona fasciculata , AC = cápsula suprarrenal. La inmunohistoquímica se realizó de acuerdo con los métodos publicados.
Un canal de calcio de tipo L con sus subunidades etiquetadas junto con algunos fármacos que se sabe que inhiben el canal.

El canal de calcio de tipo L (también conocido como canal de dihidropiridina o canal DHP ) es parte de la familia de canales de calcio dependientes de voltaje activados por alto voltaje . "L" significa de larga duración refiriéndose a la duración de la activación. Este canal tiene cuatro subunidades ( Cav1.1 , Cav1.2 , Cav1.3 , Cav1.4 ).

Los canales de calcio de tipo L son responsables del acoplamiento de excitación- contracción del músculo esquelético , liso , cardíaco y de la secreción de aldosterona en las células endocrinas de la corteza suprarrenal . También se encuentran en las neuronas y, con la ayuda de los canales de calcio de tipo L en las células endocrinas, regulan las neurohormonas y los neurotransmisores . También se ha visto que desempeñan un papel en la expresión génica, la estabilidad del ARNm, la supervivencia neuronal, la lesión axonal inducida por isquemia, la eficacia sináptica y tanto la activación como la desactivación de otros canales iónicos.

En los miocitos cardíacos, el canal de calcio de tipo L pasa la corriente de Ca 2+ hacia el interior y desencadena la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico al activar el receptor de rianodina 2 (RyR2) (liberación de calcio inducida por calcio). La fosforilación de estos canales aumenta su permeabilidad al calcio y aumenta la contractilidad de sus respectivos miocitos cardíacos.

Los bloqueadores de los canales de calcio tipo L se utilizan como antiarrítmicos cardíacos o antihipertensivos , dependiendo de si los fármacos tienen mayor afinidad por el corazón (las fenilalquilaminas , como el verapamilo ) o por los vasos sanguíneos (las dihidropiridinas , como la nifedipina ).

En el músculo esquelético, hay una concentración muy alta de los canales de calcio de tipo L, situada en los túbulos T . La despolarización muscular da como resultado grandes corrientes de entrada, pero un flujo de calcio anormalmente bajo, que ahora se explica por la activación muy lenta de las corrientes iónicas. Por esta razón, poco o ningún Ca 2+ pasa a través de la membrana del túbulo T durante un único potencial de acción.

Historia

En 1953, Paul Fatt y Bernard Katz descubrieron canales de calcio activados por voltaje en el músculo de los crustáceos. Los canales exhibieron diferentes voltajes de activación y propiedades conductoras de calcio y, por lo tanto, se separaron en canales de activación de alto voltaje (HVA) y canales de activación de bajo voltaje (LVA). Después de una mayor experimentación, se encontró que los canales de HVA se abrirían a 1,4-dihidropiridina ( DHP ). Usando DHPs, encontraron que los canales de HVA eran específicos para determinados tejidos y se hacen reaccionar de manera diferente, lo que condujo a una mayor categorización de los canales de HVA en tipo L, tipo P , y N-tipo . Los canales de calcio de tipo L se secuenciaron con péptidos y se encontró que había 4 tipos de canales de calcio de tipo L: α 1 S (músculo esquelético), α 1 C (cardíaco), α 1 D (que se encuentra en el cerebro) y α 1 F (que se encuentra en la retina). En 2000, después de que se realizaron más investigaciones sobre las subunidades α 1 en los canales de calcio dependientes de voltaje, se utilizó una nueva nomenclatura denominada canales de calcio de tipo L CaV1 con sus subunidades denominadas CaV1.1 , Cav1.2 , CaV1.3 y CaV1.4 . La investigación sobre las subunidades CaV1 continúa revelando más sobre su estructura, función y aplicaciones farmacéuticas.

Estructura

Los canales de calcio tipo L contienen 5 subunidades diferentes, las subunidades α1 (170-240 kDa), α2 (150 kDa), δ (17-25 kDa), β (50-78 kDa) y γ (32 kDa). Las subunidades α2, δ y β están unidas de forma no covalente a la subunidad α1 y modulan el tráfico de iones y las propiedades biofísicas de la subunidad α1. Las subunidades α2 y δ se encuentran en el espacio extracelular, mientras que las subunidades β y γ se encuentran en el espacio citosólico.

La subunidad α1 es un heterotetrámero que tiene cuatro regiones transmembrana , conocidas como Dominios I-IV, que cruzan el plasma seis veces como hélices α , llamándose S0-S6 (S0 y S1 juntos cruzan la membrana una vez). La subunidad α1 en su conjunto contiene el dominio de detección de voltaje, el poro de conducción y el aparato de activación. Como la mayoría de los canales iónicos activados por voltaje , la subunidad α se compone de 4 subunidades. Cada subunidad está formada por 6 dominios transmembrana de hélice alfa que cruzan la membrana (numerados S1-S6). Las subunidades S1-S4 componen el sensor de voltaje, mientras que las subunidades S5-S6 componen el filtro de selectividad. Para detectar el voltaje de la célula, las hélices S1-S3 contienen muchos aminoácidos con carga negativa, mientras que las hélices S4 contienen en su mayoría aminoácidos cargados positivamente con un bucle P que conecta las hélices S4 con S5. Después de los dominios S1-6, hay seis dominios C que consisten en dos motivos de mano EF (C1-2 y C3-4) y un dominio Pre-IQ (C5) y un dominio IQ (C6). También hay dos motivos de mano EF en el extremo N-terminal. Tanto el terminal N como el C están en el espacio citosólico, siendo el terminal C mucho más largo que el terminal N.

Se sabe que la subunidad β tiene cuatro isoformas (β1-β4) para regular las funciones del canal y está conectada a α1 a través del enlazador α1 I y II en el citosol en el bolsillo de unión β α1 (ABP). Cada isoforma contiene un dominio 3 de homología src (SH3) y un dominio similar a guanilato-quinasa (GK) que están separados por un dominio HOOK y tres regiones no estructuradas.

Las subunidades α2 y δ están conectadas entre sí por enlaces disulfuro (a veces conocidas como subunidades α2δ) e interactúan con α1. tienen cuatro isoformas conocidas llamadas α2δ-1 a α2δ-2 y contienen un dominio von Willebrand A (VWA) y un dominio Cache . La región α2 está en el espacio extracelular, mientras que la región δ está en la membrana celular y se ha visto que está anclada con un ancla de glicosilfosfatidilinositol (GPI).

La subunidad γ tiene ocho isoformas (γ1-γ8) y está conectada a la subunidad α1 y solo se ha encontrado en células musculares en los canales CaV1.1 y CaV1.2. No se sabe mucho sobre la subunidad γ, pero se ha relacionado con interacciones en fuerzas hidrofóbicas.

Mecanismo

La apertura del poro en los canales de calcio de tipo L tiene lugar en la subunidad α1. Cuando la membrana se despolariza, la hélice S4 se mueve a través de los enlazadores S4 y S5 hasta los extremos citoplásmicos de las hélices S5 y S6. Esto abre la puerta de activación que está formada por el lado interno de las hélices S6 en la subunidad α1.

La forma más predominante de autoinhibición de los canales de calcio de tipo L es con el complejo Ca 2+ / Cam. A medida que el poro se abre y provoca un influjo de calcio, el calcio se une a la calmodulina y luego interactúa con el bucle que conecta los motivos de la mano EF adyacentes y provoca un cambio conformacional en el motivo de la mano EF, por lo que interactúa con el poro para provocar una rápida inhibición. en el canal. Todavía se debate dónde y cómo interactúan el poro y la mano EF. Las bolsas hidrofóbicas en el complejo Ca 2+ / Cam también se unirán a tres secciones del dominio IQ conocidas como "anclajes aromáticos". El complejo Ca 2+ / Cam tiene una alta afinidad por los canales de calcio de tipo L, lo que permite que se bloquee incluso cuando hay bajas cantidades de calcio presentes en la célula. El poro finalmente se cierra a medida que la célula se repolariza y provoca un cambio conformacional en el canal para ponerlo en la conformación cerrada.

Inhibición y modulación

Una de las características más reconocidas del canal de calcio tipo L es su sensibilidad única a las 1,4-dihidropiridinas (DHP) . A diferencia de otros canales de calcio dependientes de voltaje, los canales de calcio de tipo L son resistentes a los fármacos inhibidores de ⍵-CT X (GVIA) y ⍵-AG A (IVA).

Una forma de modulación bien observada se debe al empalme alternativo . Una forma común de modulación del empalme alternativo es el modulador C-terminal (CTM). Tiene una hélice α cargada positivamente en el C-terminal llamada DCRD y una hélice cargada negativamente justo después del motivo IQ (sitio de interacción CaM) llamado PCRD. Las dos hélices pueden formar una estructura que se una de forma competitiva con CaM para reducir la probabilidad de estado abierto y disminuir la inhibición dependiente del calcio (CDI).

También se observa un empalme alternativo en las subunidades β para crear diferentes isoformas para dar a los canales diferentes propiedades debido a la palmitoilación y la edición del ARN . Otras formas de modulación de la subunidad β incluyen el aumento o la disminución de la expresión de la subunidad. Esto se debe al hecho de que las subunidades β aumentan la probabilidad de apertura del canal, la actividad en la membrana plasmática y antagonizan la ubiquitinación del canal.

Los canales de calcio de tipo L también están modulados por receptores acoplados a proteína G y el sistema nervioso adrenérgico . La proteína quinasa A (PKA) activada por una cascada de receptores acoplados a proteína G puede fosforilar los canales de calcio de tipo L, después de que los canales formen un complejo de señalización con proteínas de anclaje de la quinasa A (AKAP) , para aumentar la corriente de calcio a través del canal, aumentando la probabilidad de estado abierto y un período de recuperación acelerado. La fosfolipasa C activada (PLC) de los receptores acoplados a proteína G puede descomponer los polifosfoinosítidos para disminuir la corriente de calcio de los canales en un 20% -30%.

Se ha observado que el sistema nervioso adrenérgico modula los canales de calcio de tipo L escindiendo el fragmento C-terminal cuando se estimula el receptor β-adrenérgico para aumentar la activación de los canales.

Subunidad alfa de un canal iónico genérico activado por voltaje

Genes

Ver también

Referencias

Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .


enlaces externos