Klaus H. Hofmann - Klaus H. Hofmann

Klaus H Hofmann
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Hofmann en su laboratorio de la Universidad de Pittsburgh, c.  1990
Nació ( 02/21/1911 )21 de febrero de 1911
Karlsruhe , alemania
Fallecido ( 25/12/1995 )25 de diciembre de 1995
Pittsburgh, Pensilvania , EE. UU.
Nacionalidad suizo

Klaus H. Hofmann (21 de febrero de 1911 - 25 de diciembre de 1995) fue un químico biológico e investigador médico estadounidense. El New York Times llamó a Hofmann un "experto en síntesis de compuestos corporales". Su carrera se destacó por la síntesis de un prototipo de píldora anticonceptiva, aislamiento y caracterización estructural de biotina (vitamina H), determinación de la especificidad de lisina de la proteasa pancreática tripsina (atributo que la convirtió en la enzima de primera elección en determinaciones de secuencias de proteínas). , la primera síntesis química de una porción biológicamente activa de la hormona peptídica ( hormona adrenocorticotópica - ACTH ), y estudios de estructura y función sobre ribonucleasa (RNasa).

Vida temprana y entrada a la ciencia

Hofmann nació en Alemania, pero cuando su padre murió, su madre regresó con su hijo de un año a la casa de su familia en Suiza. La familia estaba orientada a los negocios, pero Klaus estaba decidido a seguir una carrera científica. Estudió química de esteroides en el Instituto Federal de Tecnología de Zürich (ETH) en los laboratorios de Leopold Ružička . Aquí desarrolló una amistad con otro miembro de la facultad, Tadeus Reichstein, de quien aprendió la técnica de laboratorio. Para su experiencia postdoctoral viajó a los Estados Unidos para trabajar con Max Bergmann en péptidos, un campo completamente nuevo para él. Desde allí, cruzó la calle y se dirigió al laboratorio de Vincent du Vigneaud, donde le presentaron una nueva vitamina, la biotina .

Los años de la guerra

Lo que se suponía que iba a ser una estancia corta en los Estados Unidos se convirtió en una mucho más larga como resultado de la Segunda Guerra Mundial. Suiza , rodeada de fuerzas hostiles, aconsejó a Hofmann, un oficial de la milicia suiza, que no regresara durante el curso de la guerra. Pasó los años de guerra trabajando como invitado en Ciba Pharmaceutical Company en Nueva Jersey. De allí se trasladó a la Universidad de Pittsburgh en un momento en que la institución intentaba forjarse una reputación investigadora.

Un hogar científico en Pittsburgh

En unos pocos años, el Decano de la Facultad de Medicina, él mismo profesor de Bioquímica, invitó a Hofmann a convertirse en Presidente del Departamento. Desde el momento en que asumió el cargo de presidente de Bioquímica, quedó claro que, aunque siempre sería un hijo de Suiza, Estados Unidos le ofreció oportunidades profesionales que nunca podría esperar en un país pequeño como Suiza. Estados Unidos se convertiría en su hogar permanente. El floreciente campo de la química de los péptidos se convirtió en su enfoque científico y, en sus propias palabras, se enamoró de una molécula que se sabía que estimulaba la corteza suprarrenal para producir los mismos esteroides que tanto lo habían fascinado en el laboratorio de Reichstein. Esa molécula, aún no aislada, era ACTH y la historia de amor fue para toda la vida. A pesar de los desvíos hacia otras áreas, siguió regresando a ACTH. En los últimos años antes de su muerte, estaba desarrollando métodos para aislar el receptor de ACTH.

Áreas de logros científicos

Química de esteroides

Como estudiante de doctorado en los laboratorios de los futuros premios Nobel, Leopold Ruzicka y Tadeus Reichstein en Zúrich, Hofmann sintetizó una serie de compuestos relacionados con los terpenos, el hipotético bloque de construcción de los esteroides. Uno de ellos fue un derivado de la deshidroandrosterona, un prototipo de la píldora anticonceptiva. Desafortunadamente, la base biológica para la reproducción no se conoció durante muchos años después de esto y, por lo tanto, no se reconoció la importancia de este compuesto.

Tripsina

Mientras trabajaba en el laboratorio de Max Bergmann en el Instituto Rockefeller, ahora Universidad Rockefeller , Hofmann sintetizó análogos del aminoácido lisina y demostró que la enzima tripsina escinde los enlaces que involucran al grupo carboxilo de ese aminoácido.

Biotina

Posteriormente, con Vincent du Vigneaud , utilizó la técnica de cromatografía recién desarrollada que había aprendido mientras estudiaba en Zúrich, para aislar y luego cristalizar biotina . Este trabajo inició un tema que continuó a lo largo de su carrera de determinar la importancia del azufre en estructuras biológicamente activas. También aplicó esto a los péptidos.

Síntesis de péptidos / ACTH

La primera síntesis química de una hormona peptídica activa, el péptido cíclico de nueve aminoácidos, la oxitocina, fue lograda en 1954 por du Vigneaud, por lo que fue galardonado con el Premio Nobel. Al mismo tiempo, se estaba llevando a cabo el aislamiento y la determinación de la estructura de la hormona de la hipófisis anterior, ACTH, en tres laboratorios. Se determinó finalmente que el péptido tenía 39 aminoácidos de longitud, sin embargo, la escisión enzimática y ácida suave sugirió que una estructura que comprende solo los primeros 24 aminoácidos tenía una actividad biológica completa. Era evidente desde el principio que la ACTH contenía el aminoácido arginina y, por tanto, debían desarrollarse métodos para la incorporación de este aminoácido básico en péptidos. Hofmann y su grupo se propusieron esta tarea. Sus esfuerzos condujeron a la síntesis de la hormona estimulante de melanocitos, β-MSH, que corresponde a los primeros 13 aminoácidos de ACTH y a la síntesis de un péptido de ACTH completamente activo correspondiente a la secuencia de aminoácidos de los primeros 23 aminoácidos.

En el curso del trabajo de síntesis de péptidos sobre ACTH, se observó una nueva escisión de cadena en un enlace acil-prolina mientras se eliminaban los grupos protectores utilizando sodio metálico en amoníaco líquido. Esta reacción inesperada ha resultado útil posteriormente en casos analíticos especiales.

RNaseA

En 1959, Fred Richards descubrió que una enzima proteolítica, la subtilisina, tenía la capacidad de escindir la enzima Ribonucleasa A en dos componentes, un péptido correspondiente a los primeros 20 aminoácidos de la enzima (péptido S) y el resto de la proteína ( Proteína S). Cuando se separaron entre sí, cada pieza estaba inactiva, pero cuando simplemente se mezclaron, se restauró la actividad enzimática completa. Hofmann especuló que este sistema podría ser un modelo de la forma en que las hormonas peptídicas interactúan con sus receptores. Los estudios de estructura-función con ACTH se complicaron por la necesidad de evaluar la actividad en todo el animal. El sistema S-Peptide: S-Protein proporcionó un sistema simple sin ninguna de las complicaciones biológicas inherentes a la prueba de análogos de ACTH.

Para estudiar qué aminoácidos podrían ser importantes para establecer la unión entre las hormonas peptídicas y sus receptores, Hofmann y su grupo comenzaron una evaluación sistemática de las contribuciones de cada aminoácido de la molécula del péptido S a la unión con la proteína S. La capacidad de los análogos sintéticos del péptido S para activar la proteína S se correlacionó bien con la de los análogos sintéticos de ACTH para provocar actividad hormonal: 1) solo una parte de la cadena del péptido S era esencial para restablecer la actividad completa con el péptido S Proteína; 2) la metionina no era importante; 3) la sustitución de un aminoácido particular en el péptido no solo destruyó la actividad del péptido sino que también creó un antagonista. Una vez que se estableció que los receptores de hormonas peptídicas residían en la membrana plasmática de las células, los estudios directos de la actividad de los derivados de ACTH que habían eludido a los investigadores por mucho tiempo finalmente se hicieron realidad. Hofmann y sus colegas aislaron membranas plasmáticas de las glándulas suprarrenales de la carne de vacuno y pudieron realizar estudios de estructura-actividad con análogos sintéticos de ACTH. Es importante destacar que encontraron que la sustitución del residuo de triptófano por fenilalanina en la posición 9 producía un péptido que se unía al receptor de ACTH sin activarlo, es decir, un antagonista de ACTH.

Volver al aislamiento del receptor de biotina

Hofmann completó el círculo de sus primeros trabajos sobre biotina cuando unió esta vitamina a la insulina. Pasó un año sabático en Aquisgrán en el laboratorio de Helmut Zahn para aprender técnicas para modificar la insulina). Usando esta información, pudo unir químicamente biotina a uno de los tres residuos Lys de las cadenas de insulina, produciendo así una insulina que se uniría a las columnas de avidina-sefarosa. El complejo biotinil-receptor de insulina podría entonces ser desplazado por biotina. Con esta herramienta, Hofmann y sus colaboradores aislaron con éxito un receptor de insulina completamente activo. Su trabajo final se dirigió hacia el aislamiento del receptor de ACTH utilizando el mismo enfoque utilizado en el receptor de insulina, pero en ese momento su salud estaba en declive.

Distinciones

Hofmann fue el fundador y director del Laboratorio de Investigación de Proteínas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh , miembro de la Academia Nacional de Ciencias , Profesor Emérito de Medicina Experimental y Bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y miembro de Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia .

Premios y distinciones

Hofmann fue miembro de:

Hofmann fue reconocido con los siguientes premios:

  • Premio Pittsburgh 1962
  • 1963 Elección de miembro de la Academia Nacional de Ciencias
  • 1963 Medalla Borden
  • 1963 Medalla del canciller, Universidad de Pittsburgh
  • 1972 Conferencia Mellon, Universidad de Pittsburgh
  • 1976 Premio científico senior, Fundación Alexander Von Humboldt, Bonn, Alemania Occidental
  • 1981 Tercer premio Alan E. Pierce otorgado por American Peptide Chemists
  • 1983 Beca de la Sociedad Japonesa para la Promoción de las Ciencias
  • 1987 Primer premio en memoria de Huggins, Universidad de Pittsburgh

Referencias