Kisspeptin - Kisspeptin

BESO1
Identificadores
Alias KISS1 , HH13, KiSS-1, supresor de metástasis KiSS-1, supresor de metástasis KiSS-1
Identificaciones externas OMIM : 603286 MGI : 2663985 HomoloGene : 1701 GeneCards : KISS1
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_002256

NM_178260

RefSeq (proteína)

NP_002247

NP_839991

Ubicación (UCSC) Crónicas 1: 204,19 - 204,2 Mb n / A
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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Las kisspeptinas (incluida la kisspeptina-54 ( KP-54 ), antes conocida como metastina ) son proteínas codificadas por el gen KISS1 en los seres humanos. Las kisspeptinas son ligandos del receptor acoplado a proteína G , GPR54 . Kiss1 se identificó originalmente como un gen supresor de metástasis humano que tiene la capacidad de suprimir la metástasis del melanoma y el cáncer de mama . La señalización de kisspeptin-GPR54 tiene un papel importante en el inicio de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en la pubertad, cuyo alcance es un área de investigación en curso. La hormona liberadora de gonadotropina se libera del hipotálamo para actuar sobre la pituitaria anterior y desencadenar la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Estas hormonas gonadotrópicas conducen a la maduración sexual y la gametogénesis . La interrupción de la señalización de GPR54 puede causar hipogonadismo hipogonadotrófico en roedores y humanos. El gen Kiss1 se encuentra en el cromosoma 1. Se transcribe en el cerebro, la glándula suprarrenal y el páncreas.

Historia

En 1996, el laboratorio del Dr. Danny Welch en Hershey, Pensilvania, aisló un ADNc de una célula cancerosa que no pudo sufrir metástasis después de que se agregó el cromosoma 6 humano a la célula. Este gen se denominó KISS1 debido a la ubicación donde se descubrió (Hershey, Pensilvania, hogar de Hershey's Kisses ). La introducción de este cromosoma en la célula cancerosa una vez activa inhibió su propagación y el ADNc responsable se tomó de esa célula. El hecho de que KISS1 fuera responsable de esto se demostró cuando se transfectó en células de melanoma y, una vez más, se suprimió la metástasis. Más tarde, se produciría un gran avance que no implicaría a Kisspeptin, sino a su receptor.

Tres años más tarde, en 1999, se identificó un receptor acoplado a proteína G en ratas, se clonó y se denominó GPR54. Además, dos años después, se aislaría el ortólogo de este receptor en humanos. Utilizando los receptores identificados, se aislaron ligandos endógenos de las células (células HEK293, B16-BL6 y CHO-K1) que tenían estos receptores insertados en ellas. El siguiente paso en la historia de Kisspeptin implicó revelar más de sus vías y el mecanismo involucrado.

Se descubrió que kisspeptin desempeña un papel en el hipogonadismo hipogonadotrópico en 2003, que fue apoyado por varios grupos de laboratorio independientes. Una mutación en GPR54 se consideró responsable de esta anomalía porque aquellos que tenían esta mutación, o que no tenían GPR54 por completo, tenían problemas en el desarrollo gonadal durante la pubertad . Varios otros fenotipos relacionados con esta mutación incluyeron una menor concentración de esteroides sexuales y gonadotropinas en la sangre circulante e incluso esterilidad . Estas observaciones impulsaron la investigación sobre cómo se involucra la kisspeptina durante el comienzo de la pubertad. Esta investigación condujo al descubrimiento de que la kisspeptina estimula las neuronas que participaron en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y posiblemente pueda tener algún impacto en la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH).

En la actualidad, se están realizando muchos esfuerzos para caracterizar la regulación de la kisspeptina y su expresión génica , así como para determinar más específicamente el mecanismo detrás de la acción de la kisspeptina sobre la liberación de GnRH y LH.

Fuentes

Circunvolución dentada del hipocampo

Hipotálamo humano (mostrado en rojo)

La kisspeptina se expresa más notablemente en el hipotálamo , pero también se encuentra en otras áreas del cerebro, incluida la circunvolución dentada del hipocampo . Se sabe que el hipocampo integra información sobre el entorno espacial y la memoria de una persona . Se sabe que KISS1 se expresa en el hipocampo . Sin embargo, los niveles de ARNm de KISS1 expresados ​​son decididamente más bajos que en el hipotálamo y la amígdala . Los estudios han demostrado que los niveles de ARNm de KISS1 expresados ​​en el hipocampo son proporcionales a menos de la mitad de los niveles encontrados en el hipotálamo. A pesar de esto, se sugiere que la expresión de KISS1 está influenciada por las hormonas gónadas similares al hipotálamo. Existe un alto grado de expresión de GPR54 en el hipocampo. La densidad de GPR54 no es discernible en células piramidales , pero tiene altos niveles de expresión en la capa de células granulares . Se sabe que se encuentra en núcleos y neuronas específicos.

Glándula suprarrenal

El neuropéptido kisspeptina juega un papel importante en la reproducción , pero también estimula la secreción de aldosterona de la corteza suprarrenal . La kisspeptina se distribuye desde la corteza suprarrenal y se transcribe en la neocorteza . Desafortunadamente, la naturaleza exacta de la expresión de las kisspeptinas en las glándulas suprarrenales humanas aún no se ha aclarado por completo y sigue siendo un gran tema de investigación entre muchos científicos.

Genómica

Kisspeptin es un producto del gen KISS1 que se escinde de un péptido inicial de 145 aminoácidos a una proteína de 54 aminoácidos de longitud. Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32) y tiene cuatro exones, de los cuales los exones 5 'y 3' solo se trasladan parcialmente . El gen KISS1 fue aislado por primera vez por los investigadores como un gen de propagación de tumores y lo denominó metastina. La metastina se deriva de la proteína kisspeptina y es un ligando natural del receptor conocido como GPR54 expresión de kisspeptina en el cerebro: catalizador para el inicio de la pubertad. Se han aislado diferentes tipos compuestos por 14 y 13 aminoácidos y cada uno de ellos comparte una secuencia C-terminal común . Estos péptidos truncados en el N-terminal se conocen como kisspeptinas y pertenecen a una familia más grande de péptidos conocidos como RFamidas que comparten un motivo común arginina - fenilalanina -NH2 en su extremo C-terminal. Entre estos aminoácidos conservados se encuentran los residuos de arginina y fenilalanina , que están emparejados en esta familia de péptidos. También dentro de esta familia conservada se encuentra un extremo C-terminal al que se le ha añadido una amida . Esta familia, que incluye kisspeptina, incluye péptido liberador de prolactina y hormona inhibidora liberadora de gonadotropina.

Un polimorfismo en el exón terminal de este ARNm da como resultado dos isoformas de proteínas . Una adenosina presente en el sitio polimórfico representa la tercera posición en un codón de terminación. Cuando la adenosina está ausente, se utiliza un codón de parada cadena abajo y la proteína codificada se extiende por siete residuos de aminoácidos adicionales.

Estructura

Kisspeptina

El gen de la kisspeptina codifica un péptido que se puede escindir en varias partes. En los humanos, una de estas piezas está formada por 54 aminoácidos, mientras que en los ratones está formada por 52 aminoácidos . Este fragmento luego se procesa proteolíticamente en varios fragmentos más pequeños que se han aislado en humanos compuestos de 13 y 14 aminoácidos (kisspeptin-13 y kisspeptin-14 respectivamente). Cada uno de estos fragmentos tiene una región conservada similar en la secuencia C-terminal que consta de diez aminoácidos. Específicamente, las posiciones 2, 4, 6, 7, 8 y 9 en esta región están completamente conservadas donde cualquier variación observada se debe a mutaciones aleatorias. La secuencia en el lado carboxi terminal de la región conservada es un sitio bien conocido para la escisión en neuropéptidos .

GPR54

La estructura de GPR54 es muy similar en muchos vertebrados diferentes . Se compone de 398 amino ácidos que forman siete transmembrana dominios, como la mayoría de los receptores acoplados a proteína G . Las secuencias que se encuentran en las regiones transmembrana uno, cuatro y siete están muy conservadas en todas las especies. Aparece una variación alrededor de los dominios amino y C-terminal, lo que explica los diferentes tipos de receptores de Kisspeptina observados en varias especies .

Ruta

Liberación de GnRH

Estructura GNRH1.png
Estructura GNRH1

Kisspeptin-54 interactúa con receptores acoplados a proteína G , específicamente GPR54 (Kiss1R). Otras versiones de kisspeptin también pueden interactuar con Kiss1R. La investigación tanto en ratas como en humanos ha proporcionado evidencia de que la unión de kisspeptina estimula la hidrólisis de PIP2 , la movilización de Ca 2+ , la liberación de ácido araquidónico , la proteína quinasa 1 regulada por señales extracelulares (ERK1), ERK2 y la fosforilación de la quinasa p38 MAP. Aunque la GnRH se encuentra en muchas áreas, como la glándula pituitaria y las neuronas GnRH, la investigación demuestra que la GnRH depende en gran medida de la activación de las neuronas GnRH y menos dependiente de las gonadotropas pituitarias . Muchos estudios muestran que la kisspeptina tiene la capacidad no solo de causar despolarización , sino también de excitar muchas neuronas GnRH, lo que lleva a una alta expresión de kisspeptina en estos genes . Sin embargo, se plantea la hipótesis de que existen dos tipos diferentes de neuronas GFP-GnRH debido a la expresión en algunas neuronas pero no en otras, de las cuales solo una responde a la kisspeptina. También se ha planteado la hipótesis de que la respuesta de las neuronas a la kisspeptina está relacionada con la edad y la pubertad . La unión de kisspeptina al receptor de GnRH puede tener efectos sobre la pubertad, la supresión de tumores y la reproducción .

Función biológica

Kisspeptin puede estimular la secreción de aldosterona y la liberación de insulina .

La kisspeptina parece activar directamente las neuronas GnRH. La evidencia de esto implica la persistencia de una respuesta neuronal a los niveles de kisspeptina incluso en presencia de TTX, una neurotoxina que bloquea las señales nerviosas.

  • Grabaciones de parches perforados con gramicidina : aproximadamente el 30% de las neuronas GnRH responden a la administración de kisspeptina en machos prepúberes, mientras que el 60% de las neuronas GnRH en ratones adultos respondieron.
  • Debido a que solo los ratones adultos responden a dosis bajas de kisspeptina, parece que las neuronas GnRH se activan durante el desarrollo por la kisspeptina durante el transcurso de la pubertad.
  • Kisspeptin induce la producción de LH y FSH, que son necesarias para la menstruación femenina. Es posible que los atletas no se sometan a la menstruación debido a los bajos niveles de grasa; la grasa produce la hormona leptina , que induce la producción de kisspeptina.

Papel en la pubertad

El inicio de la pubertad está marcado por un aumento en la secreción de gonadotropinas , lo que conduce a la madurez sexual y la capacidad de reproducirse. La pubertad también puede verse afectada por una variedad de factores ambientales y se sabe que se ve afectada por la capacidad metabólica de una persona. La secreción de gonadotropina es provocada y regulada por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La GnRH conduce a la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH), que se dirigen principalmente a las gónadas para desencadenar la pubertad y la reproducción . El evento principal que conduce al comienzo de la pubertad es la activación de las neuronas GnRH. Se cree que este evento implica la señalización de kisspeptina / GPR54, que conduce a la activación final de las neuronas GnRH . Varios estudios han confirmado que la adición de kisspeptina a sistemas biológicos que incluyen ratas, ratones y ovejas pueden provocar la liberación de LH y FSH. Además de esto, la liberación de estas gonadotropinas ha demostrado ser dependiente de la dosis. Una mayor adición de péptido de kisspeptina resultó en una mayor liberación de LH y FSH. Se encontró que la kisspeptin evoca uno de los efectos más fuertes sobre el sistema de gonadotropinas.

Figura 28 03 01.jpg
Figura 28 03 01

La capacidad de la kisspeptin para estimular la liberación de GnRH y gonadotropinas es el resultado de su efecto sobre la liberación de GnRH en el hipotálamo . En el hipotálamo de rata, se encontró que más de las tres cuartas partes de las neuronas GnRH coexpresan el receptor de kisspeptina, GPR54, en su ARN. La kisspeptina también pudo provocar la liberación de GnRH tanto ex vivo como in vivo en ratas y ovejas. Se puede concluir que al activar las neuronas GnRH en el hipotálamo, la kisspeptina provoca la liberación de GnRH que conduce a la liberación de FSH y LH. El papel principal que juega la kisspeptina / GPR54 en el desarrollo sexual se encontró inicialmente en humanos y ratones sexualmente inmaduros que tenían mutaciones que bloqueaban la expresión del gen GPR54. En ratas, el inicio de la pubertad acompañó a una mayor presencia de KISS1 y GPR54 en el ARNm. Los mismos eventos se observaron más tarde en mamíferos , donde el ARNm de KISS1 y GPR54 aumentó más del doble en el hipotálamo . Esto sugiere que hay una mayor expresión de KISS1 y potencialmente incluso de GPR54 al inicio de la pubertad, lo que lleva a un aumento en la señalización de kisspeptina / GPR54 que da como resultado la activación de la vía de las gonadotropinas . La adición de kisspeptina a ratas hembras que aún no habían madurado condujo al inicio de la vía de las gonadotropinas. En los seres humanos, se demostró que las mujeres en las etapas iniciales de la pubertad tenían niveles de kisspeptina mucho más altos que las mujeres de la misma edad que aún no habían comenzado la pubertad. Se ha concluido que la activación de la vía GPR54 / kisspeptina es un catalizador que conduce al inicio de la pubertad.

Papel en la supresión de tumores

Kisspeptin juega un papel en la supresión de tumores . En un estudio en el que se inyectaron células tumorales malignas en un sistema modelo , el sistema se probó en busca de genes involucrados en el cromosoma 6 inyectado. Se descubrió que KISS1 es el único gen expresado en células no metastásicas y ausente en las células metastásicas, es decir, metastásicas capacidad del cáncer de extenderse a áreas no conectadas. Esto sugirió que la Kisspeptin es un factor de regulación esencial para determinar si una célula será metastásica o no. Experimentos adicionales identificaron al CRSP3 como el gen exacto responsable de la regulación de KISS1 dentro del cromosoma 6. En estudios de evidencia clínica, se encontraron KISS1 y Kisspeptin en tumores primarios metastásicos y tumores en crecimiento que mostraban niveles reducidos de KISS1 y Kisspeptin. En conclusión, la kisspeptina juega un papel importante en la supresión de tumores . Cuando está activo en las células, el tumor permanece consolidado y no se disemina ni crece.

Papel en la reproducción

Kisspeptin se expresa mucho durante el embarazo. En placentas a término, GPR54 se expresó a una tasa más alta que las placentas a término. Sin embargo, la expresión de kisspeptina permanece sin cambios en la placenta durante el embarazo. El aumento de la expresión de GPR54 en placentas a término se debe a la mayor presencia de trofoblastos intrusivos durante el comienzo del embarazo. Las células de término, en comparación, son menos invasivas. Al medir la kisspeptina-54 durante el embarazo, se observó un aumento de 1000x al principio del embarazo con un aumento de 10 000x observado en el tercer trimestre. Después del nacimiento, los niveles de kisspeptina-54 volvieron a la normalidad, mostrando la placenta como la fuente de estos niveles aumentados de kisspeptina.

Papel en la función renal

La kisspeptina y su receptor se encontraron en varios sitios del riñón, incluidos el conducto colector , el músculo liso vascular y las células del túbulo renal . Gran parte del impacto en el riñón tiene que ver con el aumento de la producción de aldosterona en las glándulas suprarrenales estimuladas por la kisspeptina. Kisspeptin aumenta directamente la liberación de aldosterona por varios medios, el primero es a través de estos receptores que conduce a una ruta directa a la liberación de aldosterona . En segundo lugar, las células suprarrenales H295R estimuladas por kisspeptina pueden sintetizar aldosterona al descomponer la pregnenolona de manera más eficiente. Por último, se incrementa la vía de producción de aldosterona kisspeptina-angiotensina II. La aldosterona que proviene de las glándulas suprarrenales vecinas provoca la reabsorción del filtrado para retener agua, lo que provoca un aumento de la presión arterial .

Neuronas de kisspeptina

Las neuronas que expresan kisspeptina se encuentran en:

Las neuronas que expresan kisspeptina residen en el núcleo periventricular anteroventral y el núcleo arqueado, entre otros, y envían proyecciones al MPOA , donde hay abundancia de cuerpos celulares de GnRH. Esta evidencia anatómica sugiere que las fibras de Kisspeptin aparecen en estrecha relación anatómica con las neuronas GnRH (parvicelulares). De hecho, Kisspeptin parece actuar directamente sobre las neuronas GnRH (a través de GPR54) para estimular la secreción de GnRH.

Sin embargo, para que la kisspeptina intervenga en la regulación de la liberación de GnRH, también debe ser sensible a los niveles circulantes de esteroides sexuales, ya que está establecido que los esteroides producidos por las gónadas ejercen efectos reguladores sobre los niveles de FSH y LH a través de la mediación de GnRH. Por lo tanto, hay al menos dos escenarios posibles: que las neuronas de kisspeptina expresen los receptores de esteroides sexuales por sí mismas, o que reciban información sobre los niveles de esteroides sexuales circulantes de un mecanismo diferente.

Las imágenes de coexpresión del ARNm de KISS1 (usando el vector rojo) y los receptores de esteroides determinaron que las neuronas que expresan el ARNm de KISS1 son objetivos para la acción de los esteroides sexuales en ratones machos y hembras.

Ver también

Referencias

enlaces externos