Isotretinoína - Isotretinoin
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | Ver nota en tretinoína |
| Nombres comerciales | Accutane, Roaccutane, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a681043 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Vía oral , tópico |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | Variable |
| Enlace proteico | 99,9% |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 10-20 horas |
| Excreción | Riñón y heces |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.022.996 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 20 H 28 O 2 |
| Masa molar | 300,442 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
La isotretinoína , también conocida como ácido 13- cis -retinoico y que se vende bajo la marca Accutane entre otros, es un medicamento que se usa principalmente para tratar el acné severo . También se usa para prevenir ciertos cánceres de piel ( carcinoma de células escamosas ) y en el tratamiento de otros cánceres. Se utiliza para tratar la ictiosis tipo arlequín , una enfermedad cutánea generalmente letal, y la ictiosis laminar . Es un retinoide , lo que significa que está relacionado con la vitamina A y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el cuerpo. Su isómero , la tretinoína , también es un fármaco para el acné.
Los efectos adversos más comunes son labios secos ( queilitis ), piel seca y frágil y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares . Los efectos secundarios poco frecuentes y raros incluyen dolores y molestias musculares ( mialgias ) y dolores de cabeza. Se sabe que la isotretinoína causa defectos de nacimiento debido a la exposición en el útero debido a la gran semejanza de la molécula con el ácido retinoico , un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. También se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión pero también, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Se ha informado que otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y cierre epifisario prematuro , que son persistentes.
En los Estados Unidos, se requiere un procedimiento especial para obtener el producto farmacéutico. En la mayoría de los demás países, se requiere un formulario de consentimiento que explique estos riesgos. En otros países, se prescribe como cualquier otro medicamento por un dermatólogo (después de los análisis de sangre adecuados).
Las mujeres que toman isotretinoína no deben quedar embarazadas durante y durante un mes después de la interrupción del tratamiento con isotretinoína. La abstinencia sexual o la anticoncepción eficaz es obligatoria durante este período. Los métodos de barrera por sí mismos (p. Ej., Condones ) no se consideran adecuados debido a las tasas de falla inaceptables de aproximadamente el 3%. A las mujeres que quedan embarazadas mientras toman terapia con isotretinoína generalmente se les aconseja que se sometan a un aborto .
Fue patentado en 1969 y aprobado para uso médico en 1982. Se vendió bien, pero en 2009, Roche decidió suspender la fabricación debido a la disminución de la participación de mercado debido a la disponibilidad de muchas versiones genéricas y la resolución de múltiples demandas por efectos secundarios. Continúa siendo fabricado a partir de 2019 por Absorica, Amnesteem, Claravis, Myorisan, Sotret y Zenatane.
Usos médicos
La isotretinoína se usa principalmente para el acné quístico severo y el acné que no ha respondido a otros tratamientos. Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que resultan resistentes a otros tratamientos o que producen cicatrices físicas o psicológicas. La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años.
También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea grave . También se puede usar para ayudar a tratar la ictiosis arlequín , la ictiosis lamelar y se usa en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar las queratosis . La isotretinoína se ha utilizado para tratar la enfermedad extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva . También se usa para el tratamiento del neuroblastoma , una forma de cáncer de nervio.
Además, la terapia con isotretinoína ha demostrado ser eficaz contra las verrugas genitales en uso experimental, pero rara vez se utiliza para esta indicación, ya que existen tratamientos más eficaces. La isotretinoína puede representar una forma sistémica alternativa eficaz y segura de tratamiento para los condilomas acuminados recalcitrantes (RCA) del cuello uterino. En la mayoría de los países, esta terapia no está aprobada actualmente y solo se usa si otras terapias fallaron.
Restricciones de prescripción
La isotretinoína es un teratógeno ; Existe un riesgo de alrededor del 20 al 35% de defectos congénitos en los bebés expuestos al fármaco en el útero , y se ha informado que alrededor del 30 al 60% de los niños expuestos a la isotretinoína antes del nacimiento presentan deterioro neurocognitivo. Debido a esto, existen controles estrictos sobre la prescripción de isotretinoína a mujeres que pueden quedar embarazadas y se recomienda encarecidamente a las mujeres que quedan embarazadas mientras toman isotretinoína que interrumpan sus embarazos.
En la mayoría de los países, la isotretinoína solo puede ser recetada por dermatólogos o médicos especialistas; algunos países también permiten prescripciones limitadas por médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido y Australia, la isotretinoína puede ser recetada solo por o bajo la supervisión de un dermatólogo consultor . Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un período corto, las restricciones sobre su disponibilidad más inmediata han resultado polémicas. En Nueva Zelanda, cualquier médico puede recetar isotretinoína, pero solo está subvencionada cuando la prescribe un médico de cabecera, un dermatólogo o una enfermera profesional titulada.
En los Estados Unidos, desde marzo de 2006, la dispensación de isotretinoína se realiza a través de un sitio web llamado iPLEDGE . La FDA exigió a las empresas que comercializan el medicamento en los EE. UU., Que en el momento en que se lanzó iPLEDGE eran Roche, Mylan, Barr y Ranbaxy, que establecieran este sitio web como una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Estas empresas formaron un grupo llamado Isotretinoin Products Manufacturing Group, y contrataron a Covance para administrar el sitio web. Los prescriptores, farmacéuticos y todas las personas a las que se les prescribe el medicamento deben registrarse en el sitio e ingresar información en él. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante la duración del tratamiento con isotretinoína y durante el mes inmediatamente anterior y el mes inmediatamente posterior al tratamiento. Además, deben tener dos pruebas de embarazo negativas con 30 días de diferencia y tener pruebas de embarazo negativas antes de que se escriba cada receta.
Efectos adversos
Cada vez más las dosis más altas darán lugar a una mayor toxicidad, asemejándose a toxicidad de la vitamina A . Los efectos adversos incluyen:
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Tipo de trastornos |
Muy frecuentes (≥ 1/10) |
Frecuentes (≥ 1/100, <1/10) |
Raras (≥ 1/10 000, <1/1000) |
Muy raro (≤ 1/10 000) |
Frecuencia desconocida |
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| Infecciones |
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| Sistema sanguíneo y linfático |
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| Sistema inmune |
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| Metabolismo | |||||
| Psiquiátrico |
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| Ojo |
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| Oreja |
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| Vascular |
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| Gastrointestinal |
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| Hepatobiliar |
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Piel y |
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Musculoesquelético y |
y tendones)
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| Riñón y urinario |
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| Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
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| General |
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| Investigación |
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Posibles efectos permanentes
La isotretinoína puede detener el crecimiento de huesos largos en personas jóvenes que aún están creciendo. El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas con acné que reciben las dosis recomendadas de Accutane.
Sin embargo, en general, el cierre epifisario prematuro parece estar relacionado principalmente con:
- altas dosis de isotretinoína más allá de la dosis recomendada de 1 mg / kg / día
- de larga duración más allá del curso habitual de lo que se requiere para un paciente con acné para el tratamiento (generalmente 5-7 meses)
- inicio temprano del tratamiento (adolescentes jóvenes de 12 a 14 años o menos)
Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de la glándula de Meibomio que causa queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). Los problemas con las glándulas salivales y de Meibomio se deben probablemente a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas . Se ha informado que la disminución de la visión nocturna persiste en algunas personas después de suspender el tratamiento con isotretinoína.
Sexual
La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales, a saber, disfunción eréctil y reducción de la libido . En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una Actualización de seguridad de los medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que establece que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". La revisión también indicó que "la información del producto debe actualizarse para incluir 'disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis , como oligospermia . 27 casos de disfunción sexual informan de un desafío negativo o un desafío positivo.
Piel
Los efectos secundarios más comunes son mucocutáneos: labios, piel y nariz secos. Otros efectos secundarios mucocutáneos comunes son inflamación y agrietamiento de los labios ( queilitis ), enrojecimiento de la piel ( eritema ), erupciones cutáneas, descamación, eccema ( dermatitis ), picazón ( prurito ) y hemorragias nasales ( epistaxis ). La ausencia de sequedad en los labios se considera un indicio de incumplimiento del tratamiento (no tomar el medicamento como se recomienda), ya que ocurre en casi todas las personas que lo toman.
Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y humectante durante todo el tratamiento para reducir estos problemas. Es posible que sea necesario reducir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. La piel se vuelve más frágil, especialmente a las fuerzas de fricción, y es posible que no se cure tan rápido como de costumbre. La cicatrización de la herida se retrasa. Por este motivo, no se recomienda la cirugía electiva, depilación con cera, tatuajes, eliminación de tatuajes, piercings, dermoabrasión, exfoliación, etc. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se aplaza hasta 12 meses después de completar un ciclo de isotretinoína.
El acné suele aparecer de 2 a 3 semanas después del tratamiento y suele ser leve y tolerable. Ocasionalmente, este brote es severo y requiere antibióticos orales como la doxiciclina. Es posible que se requiera un ciclo corto de prednisolona oral . Algunos dermatólogos prefieren unas semanas de pretratamiento con antibióticos orales antes de comenzar con isotretinoína para reducir la posibilidad de un brote severo. También se puede utilizar un curso "escalonado" para reducir la posibilidad de este brote inicial, por el cual la dosis inicial es baja (por ejemplo, 0,5 mg / kg) y posteriormente aumenta a lo largo del curso.
El uso de isotretinoína rara vez puede provocar una forma más grave de acné, el acné fulminante .
Teratogenicidad
La isotretinoína es un teratógeno muy probable que cause defectos de nacimiento si las mujeres lo toman durante el embarazo o incluso poco tiempo antes de la concepción. Algunos de los defectos congénitos más comunes que puede causar este medicamento son discapacidad auditiva y visual, lóbulos de las orejas ausentes o malformados, dismorfia facial y anomalías en la función cerebral. La isotretinoína está clasificada como categoría X de embarazo por la FDA y categoría X de ADEC , y su uso está contraindicado durante el embarazo. En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada durante el embarazo y no deben tomarla mujeres en edad fértil a menos que se cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo.
El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes del comienzo de la isotretinoína, y las mujeres deben usar dos formas simultáneas de anticoncepción eficaz al menos un mes antes del comienzo, durante y durante al menos un mes después de la terapia con isotretinoína.
En los EE . UU. , Alrededor de 2000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o aborto espontáneo . Nacieron alrededor de 160 bebés con defectos de nacimiento. Después de que la FDA implementó el programa iPLEDGE más estricto para las compañías que comercializan el medicamento en los EE. UU., En 2011, ocurrieron 155 embarazos entre 129,544 mujeres en edad fértil que tomaban isotrentinoína (0.12%).
Las personas que toman isotretinoína no pueden donar sangre durante y al menos un mes después de la interrupción de la terapia debido a su teratogenicidad.
Efectos psicologicos
Los efectos secundarios psicológicos raros pueden incluir depresión, empeoramiento de la depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis , ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio . En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la mayoría (1207, o el 22%) se referían a efectos psiquiátricos. Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio consumado y 43 de intentos de suicidio.
La asociación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido controvertida. A partir de 1983, surgieron informes de casos aislados que sugerían cambios de humor, en particular depresión, que se producían durante el uso de isotretinoína o poco después. Desde entonces, se han realizado varios estudios sobre el efecto del fármaco sobre la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos.
Depresión y tendencias suicidas
La isotretinoína es el único fármaco no psiquiátrico en la lista de los 10 principales fármacos asociados con la depresión de la FDA y también se encuentra entre los 10 principales para los intentos de suicidio. Una advertencia de recuadro negro por suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en el empaque de isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como depresión, ansiedad y cambios de humor) después del uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína.
En 2012, una revisión sistemática que cubría todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como los artículos relacionados con el efecto de clase, la respuesta a la dosis y la plausibilidad biológica encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación entre la administración de isotretinoína y la depresión. y con suicidio en un subgrupo de personas vulnerables. Tras esta revisión sistemática, en una revisión de 2014, un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboró en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. Sin embargo, sigue siendo controvertido si el uso de isotretinoína se asocia causalmente con enfermedades mentales.
La evidencia de que la depresión está asociada causalmente con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de desafío / desafío / desafío positivo con isotretinoína, que implican la administración de isotretinoína, la retirada del fármaco y luego su re-administración. La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. También existe una relación temporal entre el desarrollo de depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, y la mayoría de los casos se desarrollan después de uno a dos meses de tratamiento. Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión, y el 25% de las personas muestran depresión con una dosis de 3 mg / kg / día en comparación con el 3-4% a las dosis normales. Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína.
Psicosis
La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación o sensibilidad dopaminérgica en el sistema límbico causa síntomas psicóticos.
Se ha sugerido que la desregulación de los receptores de retinoides por retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor de dopamina D2 , además de los receptores de serotonina y glutamato , está regulada por el ácido retinoico ; la esquizofrenia y la cascada de retinoides se han relacionado con los mismos loci de genes ; y la disfunción retinoide causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico.
Musculoesquelético
La isotretinoína tiene varios efectos musculoesqueléticos . La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor en las articulaciones) son efectos secundarios poco frecuentes. Es bien sabido que los retinoides , como el etretinato en dosis altas, provocan cambios en los huesos, el tipo más común de los cuales son los cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. Otros problemas incluyen cierre epifisario prematuro y calcificación de tendones y ligamentos. Los huesos de la columna vertebral y los pies son los más afectados. Los factores de riesgo de efectos esqueléticos incluyen edad avanzada, mayor dosis y un ciclo de tratamiento más prolongado. La mayoría de los cambios en el hueso no causan síntomas y sólo puede ser observado usando imágenes de rayos X .
Gastrointestinal
La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales inespecíficos, como náuseas, diarrea y dolor abdominal. El fármaco está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): colitis ulcerosa , pero no con la enfermedad de Crohn. También hay informes de personas que desarrollan síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII existente.
Ojos
Es bien sabido que la isotretinoína y otros retinoides afectan los ojos. Los ojos secos son muy comunes durante el tratamiento y son causados por el efecto apoptótico de la isotretinoína sobre las glándulas de Meibomio . Algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto como resultado. En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan la disfunción de la glándula de Meibomio (DGM). Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado ( blefaritis ), ojos rojos causados por conjuntivitis e irritación del ojo. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo , desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea ( queratitis ), hinchazón del disco óptico ( papiledema , asociado con HII ), fotofobia y otras alteraciones visuales.
Farmacología
Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína , pero varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular programática) en varias células del cuerpo. La muerte celular puede instigarse en las glándulas de Meibomio , las células hipotalámicas , las células del hipocampo y, importante para el tratamiento del acné, en las células de las glándulas sebáceas . La isotretinoína tiene una baja afinidad por los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR .
Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que se ha demostrado que reduce la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, al tiempo que exhibe un efecto antimicrobiano sobre Cutibacterium acnes . El fármaco reduce el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. La isotretinoína es el único fármaco disponible para el acné que afecta a los cuatro procesos patógenos principales del acné, lo que lo distingue de los tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en los casos noduloquísticos graves. El efecto de la isotretinoína sobre la producción de sebo puede ser temporal o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada".
Se ha especulado que la isotretinoína regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT , inhibiendo la " inmortalización celular y la tumorigénesis ". En un estudio de 2007, se demostró que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa MMP-9 ( gelatinasa ) en el sebo sin ninguna influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (los inhibidores tisulares de las metaloproteasas). Ya se sabe que las metaloproteasas juegan un papel importante en la patogénesis del acné.
Actividades del SNC
Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica la disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (OFC) del lóbulo frontal . También se ha encontrado que la disminución del metabolismo de OFC se correlacionó con dolores de cabeza. Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; Se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre dolor de cabeza y depresión. Se sugiere que las personas sensibles a los efectos del SNC inducidos por isotretinoína también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión.
Los estudios en ratones y ratas han encontrado que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central. La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. La isotretinoína también se cree que afecta la serotoninérgica sistema - se aumenta la expresión de 5-HT 1A receptores en la neurona presináptica, que la secreción de inhibición de la serotonina. La isotretinoína también aumenta directa e indirectamente la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que aumenta la recaptación y, en consecuencia, reduce la disponibilidad sináptica de serotonina.
La inhibición de la neurogénesis del hipocampo también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo , el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-pituitario-adrenal , una parte clave de la respuesta al estrés del cuerpo. Otras regiones del cerebro reguladas por el ácido retinoico y potencialmente interrumpidas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado .
Farmacocinética y farmacodinámica
La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida rica en grasas, porque tiene un alto nivel de lipofilia . La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida rica en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad por sobredosis acumulativa. Accutane también interactúa negativamente con tetraciclina, otra clase de fármaco para el acné, y con preparaciones de progesterona microdosificadas ('minipíldora') , noretisterona / etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), hierba de San Juan , fenitoína y corticosteroides sistémicos .
La isotretinoína se une principalmente (99,9%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina . Se pueden detectar tres metabolitos de isotretinoína en el plasma humano después de la administración oral: 4- oxo -isotretinoína, ácido retinoide (tretinoína) y ácido 4- oxo- retinoico (4- oxo- tretinoína). La isotretinoína también se oxida, de forma irreversible, a 4- oxo -isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4- oxo- tretinoína. Después de una dosis de 80 mg de suspensión líquida de 14 C-isotretinoína administrada por vía oral, la actividad de 14 C en sangre disminuye con una vida media de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan luego en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. Después de una dosis oral única de 80 mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la vida media de eliminación media ± DE (t 1/2 ) de isotretinoína y 4- oxo -isotretinoína fue de 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. Después de dosis únicas y múltiples, las proporciones de acumulación observadas de isotretinoína variaron de 0,90 a 5,43 en personas con acné quístico.
Historia
El compuesto ácido 13-cis retinoico fue estudiado por primera vez en la década de 1960 en los Laboratorios Roche en Suiza por Werner Bollag como tratamiento para el cáncer de piel. Los experimentos completados en 1971 mostraron que era probable que el compuesto no fuera eficaz para el cáncer y, sorprendentemente, que podría ser útil para tratar el acné. Sin embargo, también demostraron que era probable que el compuesto causara defectos de nacimiento, por lo que a la luz de los eventos relacionados con la talidomida , Roche abandonó el producto. En 1975, Gary Peck y Frank Yoder redescubrieron de forma independiente el uso del fármaco como tratamiento del acné quístico mientras lo estudiaban como tratamiento para la ictiosis lamelar , y publicaron ese trabajo. Roche reanudó el trabajo con la droga. En los ensayos clínicos, los sujetos fueron cuidadosamente seleccionados para evitar incluir a mujeres que estaban embarazadas o que podrían quedar embarazadas. La nueva solicitud de fármaco de Roche para la isotretinoína para el tratamiento del acné incluía datos que mostraban que el fármaco causaba defectos de nacimiento en conejos. La FDA aprobó la aplicación en 1982.
Los científicos involucrados en los ensayos clínicos publicaron artículos advirtiendo sobre defectos congénitos al mismo tiempo que se lanzó el medicamento en los EE. UU., Pero no obstante, la isotretinoína se absorbió rápida y ampliamente, tanto entre dermatólogos como entre médicos generales. Los casos de defectos congénitos aparecieron durante el primer año, lo que llevó a la FDA a comenzar a publicar informes de casos y a Roche a enviar cartas de advertencia a los médicos y colocar calcomanías de advertencia en los frascos de medicamentos, e incluir advertencias más fuertes en la etiqueta. Comenzaron a presentarse demandas contra Roche. En 1983, se convocó al comité asesor de la FDA y recomendó medidas más fuertes, que la FDA tomó y en ese momento no tenían precedentes: advertir a los bancos de sangre que no aceptaran sangre de personas que tomaban el medicamento y agregar una advertencia en la etiqueta que aconsejaba a las mujeres que comenzaran a tomar anticonceptivos al mes. antes de comenzar a tomar el medicamento. Sin embargo, el uso de la droga siguió creciendo, al igual que la cantidad de bebés que nacieron con defectos de nacimiento. En 1985, la etiqueta se actualizó para incluir una advertencia en un recuadro . A principios de 1988, la FDA convocó a otro comité asesor y los empleados de la FDA prepararon un memorando interno en el que se estimaba que habían nacido alrededor de 1.000 bebés con defectos de nacimiento debidos a la isotretinoína, que se habían provocado hasta alrededor de 1.000 abortos espontáneos y que entre 5.000 y 7.000 mujeres había tenido abortos debido a la isotretinoína. El memorando se filtró al New York Times unos días antes de la reunión, lo que provocó una tormenta de atención de los medios. En la reunión del comité, los dermatólogos y Roche argumentaron cada uno para mantener el medicamento en el mercado pero para aumentar los esfuerzos de educación; pediatras y los CDC argumentaron a favor de retirar el medicamento del mercado. El comité recomendó restringir a los médicos que podrían recetar el medicamento y requerir una segunda opinión antes de poder recetarlo. La FDA, creyendo que no tenía autoridad bajo la ley para restringir quién tenía el derecho a recetar el medicamento, mantuvo el medicamento en el mercado pero tomó nuevas medidas sin precedentes: exigió a Roche que hiciera advertencias aún más visibles y gráficas, proporcione a los médicos formularios de consentimiento informado que se utilizarán al recetar el medicamento y para realizar estudios de seguimiento para probar si las medidas estaban reduciendo la exposición de las mujeres embarazadas al medicamento. Roche implementó esas medidas y ofreció pagar el asesoramiento sobre anticoncepción y las pruebas de embarazo para las mujeres a las que se les recetó el medicamento; el programa se denominó "Programa de prevención del embarazo".
Un informe de los CDC publicado en 2000 mostró problemas con el Programa de Prevención del Embarazo y mostró que el aumento en las recetas se debió al uso no indicado en la etiqueta, y llevó a Roche a renovar su programa, renombrándolo como "Programa de Prevención del Embarazo" y agregando cambios en la etiqueta como requisitos. para dos pruebas de embarazo, dos tipos de anticonceptivos y para que los médicos proporcionen recetas directamente a los farmacéuticos; proporcionando materiales educativos adicionales y pruebas de embarazo gratuitas. La FDA celebró otra reunión de asesoramiento a finales de 2000 que volvió a debatir cómo evitar que las mujeres embarazadas se expongan al fármaco; los dermatólogos testificaron sobre la notable eficacia del fármaco, el impacto psicológico del acné y exigieron autonomía para prescribir el fármaco; otros argumentaron que se retirara la droga o se tomaran medidas mucho más estrictas. En 2001, la FDA anunció un nuevo esquema regulatorio llamado SMART (el Sistema para Manejar la Teratogenicidad Relacionada con Accutane) que requería que Roche proporcionara materiales de capacitación definidos a los médicos, y que los médicos firmaran y devolvieran una carta a Roche reconociendo que habían revisado los materiales de capacitación. , para que Roche envíe calcomanías a los médicos, que los médicos tendrían que colocar en las recetas que dan a las personas después de que hayan confirmado una prueba de embarazo negativa; las recetas solo podían escribirse durante 30 días y no podían renovarse, por lo que se requería una nueva prueba de embarazo para cada receta.
En febrero de 2002, las patentes de Roche para la isotretinoína expiraron y ahora hay muchas otras empresas que venden versiones genéricas más baratas del medicamento. El 29 de junio de 2009, Roche Pharmaceuticals , el creador y distribuidor original de isotretinoína, suspendió oficialmente tanto la fabricación como la distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la compañía describió como razones comerciales relacionadas con la baja participación de mercado (por debajo del 5%). ), junto con el alto costo de defender demandas por lesiones personales presentadas por algunas personas que tomaron la droga. La isotretinoína genérica seguirá estando disponible en los Estados Unidos a través de varios fabricantes. Roche USA continúa defendiendo Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de personas desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará fabricando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos.
Entre otros, el actor James Marshall demandó a Roche por una supuesta enfermedad relacionada con Accutane que resultó en la extirpación de su colon . Sin embargo, el jurado decidió que James Marshall tenía una enfermedad intestinal preexistente.
Hasta ahora, se han realizado varios ensayos sobre afirmaciones sobre enfermedades inflamatorias del intestino en los Estados Unidos, y muchos de ellos han resultado en juicios multimillonarios contra los fabricantes de isotretinoína.
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Marcas
A partir de 2017, la isotretinoína se comercializaba con muchas marcas en todo el mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne , Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, Isoil , Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoína, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotrétinoína, Isotretinoína, Lisa, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotretinoína, Isotretinoína, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Eri , Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME y Zoretanin.
A partir de 2017, se comercializó como un fármaco combinado tópico con eritromicina bajo las marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin y Munderm.
Investigar
Si bien se ha planteado que el crecimiento óseo excesivo es un posible efecto secundario, una revisión de 2006 encontró poca evidencia de esto.