Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática - Idiopathic multicentric Castleman disease
| Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática | |
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| Otros nombres | Hiperplasia de ganglio linfático gigante, hamartoma linfoide, hiperplasia de ganglio linfático angiofolicular |
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| Micrografía de biopsia de ganglio linfático que muestra características vasculares hialinas compatibles con la enfermedad de Castleman | |
| Especialidad | Hematología, inmunología, reumatología, patología |
| Método de diagnóstico | Basado en el historial del paciente, examen físico, pruebas de laboratorio, imágenes médicas, histopatología |
| Frecuencia | aproximadamente 1500-1800 casos nuevos por año en los Estados Unidos |
La enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD) es un subtipo de la enfermedad de Castleman (también conocida como hiperplasia de ganglio linfático gigante , hamartoma linfoide o hiperplasia de ganglio linfático angiofolicular ), un grupo de trastornos linfoproliferativos caracterizados por agrandamiento de los ganglios linfáticos , rasgos característicos en el análisis microscópico de tejido de los ganglios linfáticos y una variedad de síntomas y hallazgos clínicos.
Las personas con iMCD tienen ganglios linfáticos agrandados en múltiples regiones y, a menudo, tienen síntomas similares a los de la gripe, hallazgos anormales en los análisis de sangre y disfunción de órganos vitales, como el hígado, los riñones y la médula ósea.
La iMCD tiene características que a menudo se encuentran en enfermedades autoinmunes y cánceres, pero se desconoce el mecanismo subyacente de la enfermedad. El tratamiento para la iMCD puede implicar el uso de una variedad de medicamentos, incluidos inmunosupresores y quimioterapia.
La enfermedad de Castleman recibió su nombre del Dr. Benjamin Castleman , quien describió por primera vez la enfermedad en 1956. La Red de Colaboración de la Enfermedad de Castleman es la organización más grande centrada en la enfermedad y participa en la investigación, la concienciación y el apoyo a los pacientes.
Signos y síntomas
Los pacientes con iMCD pueden experimentar agrandamiento de los ganglios linfáticos en múltiples regiones de los ganglios linfáticos; síntomas sistémicos (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso involuntaria, fatiga); agrandamiento del hígado y / o el bazo ; acumulación de líquido extravascular en las extremidades ( edema ), el abdomen ( ascitis ) o el revestimiento de los pulmones ( derrame pleural ); síntomas pulmonares como tos y dificultad para respirar; y hallazgos cutáneos como hemangiomas en cereza .
Causas
Se desconoce la causa de la iMCD y no se han identificado factores de riesgo. Se han observado variantes genéticas en casos de enfermedad de Castleman; sin embargo, no se ha validado ninguna variante genética como causante de enfermedad.
A diferencia de la MCD asociada al HHV-8 , la iMCD no es causada por una infección incontrolada por HHV-8.
Mecanismo
El mecanismo de la enfermedad de la iMCD no se ha descrito completamente. Se sabe que la interleucina-6 (IL-6) , una molécula que estimula las células inmunitarias, juega un papel en algunos casos de iMCD. Los niveles de IL-6 medidos en algunos pacientes con iMCD aumentan y disminuyen con los cambios correspondientes en la actividad de la enfermedad, los ratones tratados con IL-6 desarrollan características de iMCD y el bloqueo de la vía de IL-6 usando los medicamentos siltuximab y tocilizumab trata de manera efectiva a algunos pacientes con iMCD. Sin embargo, muchos pacientes con iMCD no demuestran niveles elevados de IL-6 y los niveles de IL-6 no están fuertemente correlacionados con la respuesta al tratamiento con medicamentos anti-IL-6. En los casos en los que la IL-6 juega un papel, la causa subyacente de los niveles elevados de IL-6 y las células responsables de producir IL-6 siguen siendo desconocidas.
Se han propuesto varios mecanismos teóricos para la iMCD basados en investigaciones existentes y similitudes observadas entre la iMCD y otras enfermedades que se presentan con hallazgos clínicos e histología de los ganglios linfáticos similares:
- Autoinmune : el sistema inmunológico puede producir anticuerpos que se dirigen a las células sanas del cuerpo en lugar de bacterias y virus. Los anticuerpos autodirigidos se observan comúnmente en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide .
- Autoinflamatorio: una mutación en un gen que controla los sistemas inflamatorios puede contribuir a la activación dañina de las vías inflamatorias en pacientes con iMCD.
- Neoplásico : las mutaciones genéticas que se desarrollan en células maduras ( mutaciones somáticas ) pueden causar un crecimiento excesivo de células anormales como en cánceres como el linfoma .
- Patógeno: el virus del herpes humano 8 (HHV-8) es el agente causal conocido de la MCD asociada al HHV-8, que tiene síntomas y hallazgos muy similares a los de la iMCD. Si bien la iMCD por definición no es causada por HHV-8, un virus desconocido puede causar la enfermedad.
No se han reportado casos de transformación de UCD en iMCD.
Diagnóstico
La iMCD se diagnostica de acuerdo con criterios de diagnóstico de consenso basados en la evidencia, que requieren una evaluación exhaustiva que incluya el historial del paciente , el examen físico , las pruebas de laboratorio , las imágenes radiológicas y el análisis microscópico (histología) del tejido biopsiado de un ganglio linfático agrandado. El diagnóstico de iMCD requiere anomalías clínicas, exclusión de otras enfermedades y una biopsia de ganglio linfático que muestre características compatibles con la enfermedad de Castleman. Una biopsia de ganglio linfático por sí sola no es suficiente para hacer el diagnóstico.
Prueba de laboratorio
Las pruebas de laboratorio pueden demostrar proteína C reactiva elevada , niveles reducidos de hemoglobina ( anemia ), niveles bajos de albúmina , creatinina elevada , niveles aumentados de inmunoglobulinas y recuentos plaquetarios anormales (elevados o reducidos) . Los pacientes también pueden tener elevaciones de moléculas involucradas en la inflamación ( citocinas ), como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) .
Imagenes medicas
Las imágenes radiológicas demostrarán agrandamiento de los ganglios linfáticos en múltiples regiones, que suelen ser ávidos de 18F-fluorodoxiglucosa (FDG) en la tomografía por emisión de positrones (PET) .
Enfermedades asociadas
La iMCD se observa comúnmente en pacientes con síndrome de POEMS , pero no está claro si la iMCD ocurre como un proceso patológico independiente o una manifestación del síndrome de POEMS en estos pacientes. Los pacientes con iMCD tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores sólidos y cánceres de la sangre. En ocasiones, los pacientes con iMCD presentan neumonitis intersticial linfocítica .
Síndrome TAFRO
pacientes IMCD con t hrombocytopenia, un nasarca, mielo f ibrosis, r disfunción enal, y o síndrome de rganomegaly (síndrome TAFRO) se considera que tienen un subtipo clínica distinta de IMCD. Los pacientes a menudo tienen una progresión rápida de los síntomas y con frecuencia desarrollan una disfunción orgánica grave. En comparación con los pacientes de iMCD sin síndrome de TAFRO, los pacientes de iMCD con síndrome de TAFRO tienen más probabilidades de presentar dolor abdominal intenso, niveles bajos de plaquetas, disfunción renal progresiva y niveles de inmunoglobulinas de normales a levemente elevados. Si bien la iMCD con síndrome TAFRO se describió por primera vez en pacientes japoneses en 2010, desde entonces se han notificado casos de iMCD con síndrome TAFRO en pacientes no japoneses en muchos otros países.
Clasificación
La enfermedad de Castleman describe un grupo de al menos 3 trastornos distintos: enfermedad de Castleman unicéntrica (UCD), enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al herpesvirus humano 8 (MCD asociada a HHV-8) y enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD) . Es importante identificar el subtipo correcto de la enfermedad, ya que los tres trastornos varían significativamente en síntomas, hallazgos clínicos, mecanismo de la enfermedad, enfoque del tratamiento y pronóstico.
- En la enfermedad de Castleman unicéntrica, los ganglios linfáticos agrandados con hallazgos microscópicos característicos están presentes en una sola región de los ganglios linfáticos.
- En los subtipos multicéntricos de la enfermedad de Castleman, los ganglios linfáticos agrandados con hallazgos característicos están presentes en múltiples regiones de ganglios linfáticos. Las variantes multicéntricas de la enfermedad de Castleman se clasifican además por causas conocidas de la enfermedad.
- La MCD asociada al HHV-8 es causada por una infección no controlada con el virus del herpes humano 8 (HHV-8).
- En la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD) se desconoce la causa de la enfermedad ( idiopática ). Las pruebas de HHV-8 deben ser negativas para diagnosticar iMCD.
Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática
IMCD puede diferenciarse adicionalmente por la presencia de enfermedades asociadas, tales como p olyneuropathy, o rganomegaly, e ndocrinopathy, m proteína onoclonal, s kin cambia síndrome (síndrome de POEMS), o por las características clínicas distintas, tales como t hrombocytopenia, un nasarca, mielo f ibrosis, r disfunción enal, y o síndrome de rganomegaly (síndrome TAFRO).
Criterios de diagnóstico
El diagnóstico de iMCD requiere: la presencia de ambos criterios principales, múltiples regiones de ganglios linfáticos agrandados como lo demuestran las imágenes médicas; la presencia de al menos dos criterios menores, al menos uno de los cuales debe ser una prueba de laboratorio anormal; y exclusión de enfermedades que pueden imitar la iMCD.
Criterio principal 1: múltiples regiones de ganglios linfáticos agrandados
Las imágenes radiológicas deben demostrar el agrandamiento de los ganglios linfáticos en múltiples regiones.
Criterio principal 2: análisis microscópico de la biopsia de ganglio linfático compatible con iMCD
El aspecto microscópico (histología) del tejido biopsiado de un ganglio linfático agrandado debe demostrar una constelación de características compatibles con la enfermedad de Castleman. Hay tres patrones de rasgos histológicos característicos asociados con iMCD:
- Hipervascular: centros germinales en regresión , prominencia de células dendríticas foliculares , hipervascularidad en las regiones interfoliculares y zonas prominentes del manto con apariencia de “piel de cebolla”.
- Plasmacítico: aumento del número de folículos con grandes centros germinales hiperplásicos y plasmacitosis en forma de lámina (aumento del número de células plasmáticas ).
- Mixtas: características tanto hipervasculares como plasmocíticas.
La iMCD muestra con mayor frecuencia características plasmocíticas; sin embargo, también se pueden observar características hipervasculares o una combinación de características hipervasculares y plasmocíticas en los ganglios linfáticos de iMCD. La utilidad clínica de la subtipificación de iMCD por características histológicas es incierta, ya que los subtipos histológicos no predicen de manera consistente la gravedad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.
La tinción con antígeno nuclear asociado a latencia (LANA-1) , un marcador de infección por HHV-8, debe ser negativa para diagnosticar iMCD.
Criterios menores
Los pacientes deben experimentar al menos dos de los siguientes 11 criterios menores, siendo al menos uno una prueba de laboratorio anormal.
Pruebas de laboratorio:
- Proteína C reactiva elevada o tasa de sedimentación de eritrocitos
- Niveles bajos de hemoglobina (anemia)
- Recuento de plaquetas anormal (bajo o alto)
- Niveles bajos de albúmina
- Creatinina elevada
- Niveles elevados de inmunoglobulinas (hipergammaglobulinemia)
Características clínicas:
- Síntomas parecidos a la gripe
- Agrandamiento del hígado y / o bazo
- Acumulación de líquido (edema, ascitis, derrames pleurales)
- Hallazgos cutáneos como hemangiomas en cereza o pápulas violáceas
- Neumonitis intersticial linfocítica
Enfermedades a excluir
El diagnóstico requiere la exclusión de enfermedades que pueden presentarse con hallazgos clínicos similares y apariencia similar en el análisis microscópico del tejido de un ganglio linfático agrandado. Las enfermedades que deben excluirse en el diagnóstico de iMCD incluyen enfermedades infecciosas, como MCD asociada a HHV-8 , mononucleosis por virus de Epstein-Barr y linfadenopatía reactiva ; enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide ; y cánceres, que incluyen linfoma , mieloma múltiple y plasmocitoma de ganglio linfático primario .
Tratamiento
Debido a la rareza de la iMCD, los datos sobre el tratamiento son limitados y se basan en una combinación de series de casos observacionales, informes de casos y un único ensayo clínico aleatorizado. A diferencia de la UCD, para la cual la cirugía es el tratamiento de elección y curativo para la mayoría de los pacientes, la cirugía no es efectiva en la iMCD. En lugar del tratamiento quirúrgico, se utilizan diversos medicamentos según la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente a tratamientos anteriores. Siltuximab , un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-6 , es el único medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de iMCD; sin embargo, se ha informado en la literatura sobre el uso exitoso de otros medicamentos.
En 2018, un grupo internacional de expertos en el campo publicó las primeras pautas de tratamiento consensuadas basadas en la evidencia para la iMCD. Además de crear un algoritmo de tratamiento para la iMCD, estas pautas de tratamiento establecieron definiciones comunes para la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Evaluación de la gravedad de iMCD
Los pacientes con iMCD se clasifican como con enfermedad grave o no grave según los 5 criterios que se enumeran a continuación. Los pacientes con 2 o más de los criterios a continuación se clasifican como con enfermedad grave, mientras que los pacientes con 0-1 de los criterios se clasifican como con enfermedad no grave.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional ≥ 2
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 o Creatinina> 3,0 mg / dL
- Anasarca y / o ascitis y / o derrame pleural y / o derrame pericárdico
- Hemoglobina ≤ 8,0 g / dL
- Afectación pulmonar (p. Ej., Neumonitis intersticial con disnea)
Respuesta al tratamiento
Se evalúa la respuesta al tratamiento de los pacientes con iMCD según los cambios en los síntomas, el tamaño de los ganglios linfáticos afectados y las pruebas de laboratorio. Cada categoría se clasifica como respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o enfermedad progresiva. La respuesta general al tratamiento está determinada por el grado de categoría más bajo. Por ejemplo, un paciente con una respuesta de laboratorio completa , una respuesta parcial a los síntomas y una respuesta completa de los ganglios linfáticos recibiría una respuesta general al tratamiento de respuesta parcial . Consulte a continuación las descripciones de los criterios y la calificación de las respuestas.
Prueba de laboratorio
Las pruebas de laboratorio incluyen todo lo siguiente: proteína C reactiva, hemoglobina, albúmina y TFGe.
- Respuesta completa: todos los valores de laboratorio dentro de los rangos normales
- Respuesta parcial -> 50% en todos los valores de laboratorio
- Enfermedad estable: todos los valores de laboratorio entre <50% de mejora y <25% de empeoramiento
- Enfermedad progresiva -> 25% de empeoramiento en cualquier valor de laboratorio
Síntomas
Se evalúan cuatro síntomas utilizando los Criterios de terminología común de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (versión 4): fatiga, anorexia, fiebre y peso corporal
- Respuesta completa: normalización a la línea de base previa a la enfermedad
- Respuesta parcial: mejoría en los 4 síntomas, pero no en la línea de base previa a la enfermedad
- Enfermedad estable: mejoría en al menos 1 (pero no en todos) los síntomas
- Enfermedad progresiva: empeoramiento de al menos 1 síntoma en 2 o más evaluaciones
Ganglio linfático
La respuesta al tratamiento de los ganglios linfáticos se evalúa mediante imágenes radiológicas y se clasifica como respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y enfermedad progresiva según los criterios de Cheson modificados.
Algoritmo de tratamiento
El algoritmo de tratamiento para la iMCD se basa principalmente en la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Debido a la alta tasa de recaídas con la suspensión del tratamiento, la mayoría de los pacientes con iMCD reciben tratamiento con medicamentos de forma indefinida.
Enfermedad no grave
Siltuximab, un bloqueador de IL-6, es el tratamiento recomendado para todos los pacientes con iMCD no grave independientemente de los niveles de IL-6 medidos. El tocilizumab , un fármaco que también se dirige a la vía de la IL-6, se usa comúnmente como una alternativa al siltuximab cuando el siltuximab no está disponible. Se pueden agregar corticosteroides a la terapia anti-IL-6 dependiendo de la presentación clínica. El rituximab , un fármaco dirigido a las células B, se recomienda principalmente como terapia de segunda línea para pacientes que no responden a siltuximab o tocilizumab, pero se puede usar como agente de primera línea en pacientes apropiados.
Para los pacientes con enfermedad no grave que no responden a siltuximab, tocilizumab y rituximab, las recomendaciones de tratamiento no están bien definidas. Se ha informado que las quimioterapias citotóxicas inducen la remisión en pacientes con iMCD no grave; sin embargo, actualmente no se recomienda el uso de quimioterapias citotóxicas para la iMCD no grave debido a la alta probabilidad de recaída y los perfiles de efectos secundarios graves. Como alternativa, se recomiendan inmunomoduladores como talidomida, ciclosporina A, sirolimus, bortezomib y anakinra debido a sus tasas de respuesta similares y perfiles de efectos secundarios más favorables a largo plazo.
Enfermedad severa
El tratamiento inicial recomendado para todos los pacientes con iMCD grave son dosis altas de esteroides combinados con un agente anti-IL-6 como siltuximab o tocilizumab, independientemente de los niveles de IL-6 medidos. Para los pacientes que mejoran inmediatamente con este régimen, los esteroides pueden reducirse lentamente, pero el agente anti-IL-6 debe continuarse indefinidamente debido a la alta tasa de recaída con la suspensión del tratamiento. Debido al alto riesgo de complicaciones asociadas con la iMCD grave, si los pacientes empeoran o no mejoran con dosis altas de esteroides y terapias anti-IL-6, se recomiendan regímenes de quimioterapia citotóxica. Los pacientes con enfermedades potencialmente mortales, particularmente aquellos con síndrome TAFRO, pueden requerir medidas avanzadas como soporte respiratorio con un ventilador mecánico o tratamiento con diálisis para la insuficiencia renal.
Después de la mejora en el estado de la enfermedad, la terapia de mantenimiento con un agente anti-IL-6 o un medicamento inmunosupresor generalmente se continúa de forma indefinida, ya que la retirada de dichos medicamentos puede provocar una recaída.
Seguimiento
Los pacientes con iMCD requieren una evaluación de rutina de la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad. Se recomienda que las visitas de seguimiento incluyan la evaluación de los síntomas, el examen físico, las pruebas de laboratorio y las imágenes radiológicas.
Pronóstico
La iMCD puede presentarse como una enfermedad aguda potencialmente mortal en algunos pacientes o como una enfermedad crónica en otros. Algunos pacientes tienen una enfermedad estable de larga duración, mientras que otros sufren brotes de enfermedad grave que pueden mejorar con el tratamiento. El tratamiento exitoso controla los síntomas y la disfunción orgánica asociados con la iMCD, mejora los síntomas y la disfunción orgánica durante los brotes de la enfermedad y previene los brotes futuros de la enfermedad.
La supervivencia observada en un estudio reciente de pacientes con iMCD fue del 92% a los 2 años, del 76% a los 5 años y del 59% a los 10 años.
Epidemiología
Hay aproximadamente 1500-1800 nuevos casos de iMCD diagnosticados por año en los Estados Unidos. La iMCD puede ocurrir a cualquier edad, pero la edad promedio de presentación es de aproximadamente 50 años. Existe una incidencia ligeramente mayor de iMCD en mujeres.
No se han publicado estudios epidemiológicos de la enfermedad de Castleman fuera de los Estados Unidos; sin embargo, no se han publicado datos que demuestren un aumento o una disminución de la incidencia de la enfermedad de Castleman en regiones o etnias específicas.
Historia
La enfermedad de Castleman fue descrita por primera vez por el Dr. Benjamin Castleman en 1956. El Día Mundial de la Enfermedad de Castleman se estableció en 2018 y se celebra todos los años el 23 de julio.
Cultura
La Red de Colaboración enfermedad de Castleman fue fundada en 2012 y es la organización más grande centrado en la enfermedad de Castleman. Es una red colaborativa global involucrada en investigación, concientización y apoyo al paciente.
Referencias
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