Hipogonadismo hipogonadotrópico - Hypogonadotropic hypogonadism

Hipogonadismo hipogonadotrópico
Otros nombres Hipogonadismo secundario

El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) , se debe a problemas con el hipotálamo o la glándula pituitaria que afectan el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG). Los trastornos hipotalámicos son el resultado de una deficiencia en la liberación de la hormona liberadora de gonadotrópicas ( GnRH ), mientras que los trastornos de la glándula pituitaria se deben a una deficiencia en la liberación de gonadotropinas de la pituitaria anterior . GnRH es el regulador central en la función reproductiva y el desarrollo sexual a través del eje HPG. La GnRH es liberada por las neuronas de GnRH , que son células neuroendocrinas hipotalámicas , en el sistema portal hipofisario que actúa sobre los gonadótrofos en la hipófisis anterior. La liberación de gonadotropinas, LH y FSH , actúan sobre las gónadas para el desarrollo y mantenimiento de una fisiología reproductiva adulta adecuada. La LH actúa sobre las células de Leydig en los testículos masculinos y las células de la teca en las mujeres. La FSH actúa sobre las células de Sertoli en el macho y las células foliculares en la hembra. Combinado, esto provoca la secreción de esteroides sexuales gonadales y el inicio de la foliculogénesis y la espermatogénesis . La producción de esteroides sexuales forma un circuito de retroalimentación negativa que actúa tanto sobre la hipófisis anterior como sobre el hipotálamo, provocando una secreción pulsátil de GnRH. Las neuronas GnRH carecen de receptores de esteroides sexuales y mediadores como la kisspeptina estimulan las neuronas GnRH para la secreción pulsátil de GnRH.

Tipos

Hay dos subtipos de HH, HH congénita (CHH) y HH adquirida (AHH). La CHH se debe a anomalías genéticas que dan como resultado neuronas secretoras de GnRH no funcionales o disfunción de las células gonadotrópicas en la pituitaria anterior. La CHH se divide en 2 subtipos según la condición del sistema olfatorio, HH anósmica ( síndrome de Kallman ) y HH normósmica. La AHH es una forma adquirida de la enfermedad que a menudo ocurre después de la maduración sexual y no está relacionada con defectos genéticos.

Patogénesis

CHH es un tipo de HH resultante de la migración anormal de neuronas GnRH durante el desarrollo embrionario. Las neuronas GnRH se derivan de la placa olfativa y migran al sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo embrionario. La migración embrionaria puede verse afectada por varias mutaciones genéticas que incluyen, entre otras, KAL1 , factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF8 ), región determinante del sexo Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 y KISS1R . El síndrome de Kallmann produce pérdida del olfato (anosmia) y se asocia con mutaciones de KAL1. El gen KAL1 codifica anosmina-1 , una molécula de adhesión extracelular que desempeña un papel en la migración y adhesión neuronal de GnRH. Los genes KAL1 mutados conducen a una migración neuronal de GnRH enferma, así como a un trastorno de las neuronas olfativas que causan anosmia y neuronas liberadoras de GnRH no funcionales. Las mutaciones de KAL1 son en su mayoría inserción o deleción de nucleótidos que causan cambios de marco en la traducción de anosmina-1 que dan como resultado una proteína defectuosa. La inactivación de mutaciones en los genes que codifican GNRH1 o su receptor provocará la falla del eje HPG y dará lugar a CHH normósmica. La inactivación de mutaciones de KISS1 o KISS1R causa CHH normósmica en humanos. Esto se debe a que KISS1 es el mediador del circuito de retroalimentación en el eje HPG que permite que los niveles bajos de esteroides sexuales estimulen la secreción de GnRH del hipotálamo.

La CHH es un trastorno genéticamente heterogéneo con casos reportados como ligados al cromosoma X, recesivos y de herencia autosómica. Se ha estimado que la prevalencia es de 1/4000 a 1/10000 en hombres y de 2 a 5 veces menos frecuente en mujeres. Se desconoce la diferencia de prevalencia entre hombres y mujeres, y es probable que no se notifique lo suficiente para las mujeres.

El hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido (AHH) es un inicio posnatal de un trastorno de liberación de GnRH y / o un trastorno de células gonadotrofas hipofisarias. Hay muchas causas de AHH, principalmente debido a anomalías estructurales o funcionales que involucran el eje HPG, como sarcoidosis , hipofisitis linfocítica , adenomas hipofisarios , craneofaringiomas y otros tumores del SNC. La mayoría de estos pacientes tienen múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias. La hiperprolactinemia es la causa más común de AHH. Es una causa bien establecida de infertilidad en mamíferos machos y hembras. La prolactina inhibe las neuronas GnRH y, por lo tanto, inhibe la posterior liberación de LH, FSH y esteroides sexuales. El mecanismo de inhibición de la liberación de GnRH inducida por prolactina es poco conocido. Se sospecha que el receptor de prolactina se expresa en un pequeño subconjunto de neuronas GnRH en ratones y, por tanto, tiene un efecto inhibidor directo sobre la liberación de GnRH. Existe evidencia que sugiere una inhibición indirecta de las neuronas GnRH mediada por otros neurotransmisores como la dopamina , opioide , neuropéptido Y y ácido γ-aminobutírico . El uso de glucocorticoides y analgésicos opioides en dosis altas puede conducir a la inhibición de la síntesis de GnRH. Los receptores de opioides residen en el hipotálamo y cuando se unen a los opioides, disminuyen la secreción pulsátil normal de GnRH y, por lo tanto, producen HH. El tratamiento crónico con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides da como resultado una disminución marcada de la testosterona sin un aumento de los niveles de LH, lo que sugiere un mecanismo central de HH inducida.

Diagnóstico

La presentación clínica de la HH depende del momento de aparición y de la gravedad del defecto. Las pruebas de diagnóstico para medir los niveles de GnRH son difíciles. Esto se debe a que la GnRH está confinada dentro del sistema portal hipofisario y tiene una semivida corta de 2 a 4 minutos. Por tanto, los niveles de GnRH se controlan indirectamente a través de los niveles de LH y FSH que estarán total o parcialmente ausentes en HH. La GnRH exógena se puede utilizar como herramienta de diagnóstico. Si el paciente tiene deficiencia hipotalámica de GnRH, LH y FSH aparecerán gradualmente en respuesta a la GnRH exógena, pero en los casos hipofisarios de HH, se generará una respuesta mínima. Por lo general, la CHH se diagnostica en la adolescencia debido a la falta de desarrollo puberal, pero puede ser posible diagnosticarla en neonatos varones. Las presentaciones clínicas de CHH implican ausencia de pubertad a los 18 años de edad, características sexuales secundarias poco desarrolladas o infertilidad.

En los hombres con CHH, los niveles séricos de inhibina B suelen ser muy bajos, ya que la inhibina B es un marcador del número de células de Sertoli. Para las mujeres, la CHH se revela con mayor frecuencia por amenorrea primaria . El desarrollo de las mamas es variable y el vello púbico puede estar presente o no. La CHH se puede diagnosticar en el recién nacido varón con criptorquidia (testículos mal descendidos) y un micropene como signos de deficiencia de GnRH. No hay signos claros de CHH en las recién nacidas. Otro signo clínico de CHH, más específicamente el síndrome de Kallmann, es la falta de sentido del olfato debido a la migración alterada de las neuronas GnRH en la placa olfativa. El síndrome de Kallmann también se puede mostrar a través de imágenes de resonancia magnética con morfología irregular o aplasia del bulbo olfatorio y los surcos olfatorios. La función de la hipófisis anterior debe ser normal para todos los demás ejes de la HCC, ya que es un trastorno aislado. La prueba de la función de la hipófisis anterior es útil para identificar si la HH se debe a hiperprolactinemia.

Gestión

El objetivo de la terapia HH es inducir el desarrollo puberal, la función sexual, la fertilidad, la salud ósea y el bienestar psicológico La terapia con testosterona para los hombres y la terapia con estradiol para las mujeres se usa para mejorar el desarrollo genital, desarrollar características sexuales secundarias, permitir el crecimiento y el cierre de la placa epifisaria , además de mejorar la función sexual. Esta terapia no restaura la fertilidad ya que se requieren gonadotropinas para la espermatogénesis y la foliculogénesis. Si se desea fertilidad, es necesaria la terapia pulsátil con GnRH o la terapia con gonadotropinas.

La terapia con gonadotropina implica el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) y FSH. En el hombre, la hCG estimula a las células de Leydig a producir testosterona, de modo que aumentan los niveles plasmáticos y testiculares. Con el aumento de los niveles de testosterona, la actividad sexual, la libido y el bienestar general deberían mejorar. Se requiere la administración de FSH para inducir la espermatogénesis actuando sobre las células de Sertoli. La FSH es necesaria para mantener la producción de un gran número de espermatozoides de buena calidad. La terapia con gonadotropina en hombres con HH generalmente puede generar suficiente esperma para que ocurra la fertilidad, sin embargo, el recuento de espermatozoides sigue siendo más bajo de lo normal.

En la mujer, el objetivo de la terapia con gonadotropinas es obtener la ovulación. Esto se obtiene con tratamiento con FSH seguido de hCG o LH para desencadenar la ovulación. La FSH estimulará las células de la granulosa para la maduración folicular, mientras que la LH actuará sobre las células lúteas para producir esteroides que ayudan a la maduración folicular y preparan el endometrio para el embarazo.

Para la AHH causada por hiperprolactinemia , se utilizan agonistas de la dopamina para mejorar la secreción de GnRH. La dopamina se une a los receptores D2 en los lactótrofos dentro de la hipófisis anterior. Esto da como resultado la inhibición de la secreción de prolactina, lo que resulta en una inhibición menos directa e indirecta de la secreción de GnRH.

Hasta en un 10-20% de los casos, los pacientes pueden exhibir una fertilidad sostenida y producción de esteroides después de la terapia, lo que da como resultado la reversión del hipogonadismo hipogonadotrópico. Se desconoce el mecanismo de esta reversión, pero se cree que existe cierta plasticidad neuronal dentro de las células liberadoras de GnRH.

Ver también

Referencias

enlaces externos

Clasificación
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