Hsp27 - Hsp27
La proteína de choque térmico 27 ( Hsp27 ), también conocida como proteína de choque térmico beta-1 ( HSPB1 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSPB1 .
Hsp27 es un acompañante del grupo sHsp ( proteína de choque térmico pequeña ) entre α- cristalina , Hsp20 y otros. Las funciones comunes de las sHsps son la actividad de chaperona, la termotolerancia, la inhibición de la apoptosis , la regulación del desarrollo celular y la diferenciación celular . También participan en la transducción de señales .
Estructura
Las sHsps tienen algunas características estructurales en común: muy característica es una secuencia de aminoácidos homóloga y altamente conservada, el llamado dominio α-cristalina cerca del extremo C-terminal . Estos dominios constan de 80 a 100 residuos con una homología de secuencia entre el 20% y el 60% y se pliegan en hojas β , que son importantes para la formación de dímeros estables. La Hsp27 es bastante única entre las sHsps porque su dominio de α-cristalina contiene un residuo de cisteína en su interfaz dímera, que puede oxidarse para formar un enlace disulfuro que une covalentemente el dímero. El N-terminal consta de una región menos conservada, el llamado dominio WD / EPF, seguido de una secuencia variable corta con un sitio bastante conservador cerca del final de este dominio. La región C-terminal de sHsps consiste en el dominio de α-cristalina mencionado anteriormente, seguido de una secuencia variable con alta movilidad y flexibilidad. A pesar de los niveles relativamente bajos de conservación de la secuencia global en la región C-terminal, muchas sHsps contienen un motivo Ile-Xxx-Ile / Val (IxI / V) conservado localmente que juega un papel en la regulación del ensamblaje de oligómeros . Es muy flexible y polar debido a sus cargas negativas. Probablemente funciona como mediador de la solubilidad de las sHsps hidrófobas y estabiliza los complejos proteína y proteína / sustrato. Esto se demostró mediante la eliminación de la cola C-terminal en Hsp27Δ182-205 y en Hsp25Δ18. En el caso de Hsp27, el motivo IxI / V corresponde a 181-Ile-Pro-Val-183, y esta región de la proteína juega un papel crítico, ya que la mutación del residuo Pro central provoca la neuropatía motora hereditaria Charcot-Marie -Enfermedad de los dientes .
Oligomerización
Hsp27 forma oligómeros dinámicos grandes con una masa promedio cercana a 500 kDa in vitro . El extremo N de Hsp27, con su región WD / EPF, es esencial para el desarrollo de estos grandes oligómeros . Los oligómeros de Hsp27 consisten en dímeros estables , que están formados por dos dominios de cristalina α de monómeros vecinos , que se mostró por primera vez en las estructuras cristalinas de las proteínas MjHSP16.5 de Methanocaldococcus jannaschii y Hsp16.9 de trigo. Por tanto, el primer paso en el proceso oligomérico implica la dimerización del dominio α-cristalina. En los metazoos , la dimerización por dominios de α-cristalina procede a través de la formación de una cadena β larga en la interfaz. Sin embargo, se predice que las secuencias de aminoácidos en esta región están desordenadas. De hecho, el dominio de α-cristalina de Hsp27 se despliega parcialmente en su estado monomérico y es menos estable que el dímero.
La oligomerización de Hsp27 es un proceso dinámico: existe un equilibrio entre dímeros y oligómeros estables (hasta 800 kDa ) que consta de 16 a 32 subunidades y una alta tasa de intercambio de subunidades. La oligomerización depende de la fisiología de las células, el estado de fosforilación de Hsp27 y la exposición al estrés. El estrés induce un aumento de expresión (después de horas) y fosforilación (después de varios minutos) de Hsp27. La estimulación de la cascada de la MAP quinasa p38 por agentes diferenciadores, mitógenos , citocinas inflamatorias como TNFα e IL-1β , peróxido de hidrógeno y otros oxidantes , conduce a la activación de las MAPKAP quinasas 2 y 3 que fosforilan directamente las sHsp de mamíferos. La fosforilación juega un papel importante para la formación de oligómeros en células en crecimiento exponencial in vitro , pero la oligomerización en células tumorales que crecen in vivo o que crecen en confluencia in vitro depende del contacto célula-célula, pero no del estado de fosforilación. Además, se demostró que HSP27 contiene una modificación de Argpirimidina.
Con toda probabilidad, el estado de oligomerización está relacionado con la actividad de chaperona: los agregados de oligómeros grandes tienen una alta actividad de chaperona, mientras que los dímeros y monómeros tienen una actividad de chaperona relativamente mayor.
Localización celular
Hsp27 aparece en muchos tipos de células , especialmente en todos los tipos de células musculares . Se localiza principalmente en el citosol , pero también en la región perinuclear, retículo endoplasmático y núcleo . Se sobreexpresa durante las diferentes etapas de diferenciación y desarrollo celular. Esto sugiere un papel esencial para Hsp27 en la diferenciación de tejidos.
Se observó una afinidad de altos niveles de expresión de diferentes especies de Hsp27 fosforiladas y enfermedades musculares / neurodegenerativas y varios cánceres . Los niveles altos de expresión posiblemente estén en relación inversa con la proliferación celular , metástasis y resistencia a la quimioterapia . También se encontraron niveles altos de Hsp27 en sueros de pacientes con cáncer de mama ; por lo tanto, Hsp27 podría ser un posible marcador de diagnóstico.
Función
La función principal de Hsp27 es proporcionar termotolerancia in vivo , citoprotección y apoyo a la supervivencia celular en condiciones de estrés. Las funciones más especializadas de Hsp27 son múltiples y complejas. In vitro , actúa como un acompañante independiente de ATP inhibiendo la agregación de proteínas y estabilizando proteínas parcialmente desnaturalizadas, lo que asegura el replegamiento por el complejo Hsp70 . Hsp27 también participa en la vía de señalización apoptótica . Hsp27 interactúa con las membranas mitocondriales externas e interfiere con la activación del complejo citocromo c / Apaf-1 / dATP y, por lo tanto, inhibe la activación de la procaspasa-9 . La forma fosforilada de Hsp27 inhibe la proteína apoptótica Daxx y previene la asociación de Daxx con Fas y Ask1. Además, la fosforilación de Hsp27 conduce a la activación de la señalización de pro-supervivencia de TAK1 y TAK1-p38 / ERK, oponiéndose así a la apoptosis inducida por TNF-α.
Una función bien documentada de Hsp27 es la interacción con actina y filamentos intermedios. Evita la formación de interacciones filamento / filamento no covalentes de los filamentos intermedios y protege los filamentos de actina de la fragmentación. También conserva los contactos focales fijados en la membrana celular .
Otra función de Hsp27 es la activación del proteasoma . Acelera la degradación de proteínas desnaturalizadas irreversiblemente y proteínas basura al unirse a proteínas ubiquitinadas y al proteasoma 26S. Hsp27 mejora la activación de la vía NF-κB , que controla muchos procesos, como el crecimiento celular y las respuestas inflamatorias y al estrés. Las propiedades citoprotectoras de Hsp27 resultan de su capacidad para modular especies reactivas de oxígeno y elevar los niveles de glutatión .
Probablemente Hsp27, entre otras acompañantes, esté involucrado en el proceso de diferenciación celular. Se observaron cambios en los niveles de Hsp27 en células de ascitis de Ehrlich , células madre embrionarias , células B normales , células de linfoma B , osteoblastos , queratinocitos , neuronas , etc. La regulación positiva de Hsp27 se correlaciona con la tasa de fosforilación y con un aumento de oligómeros grandes. Es posible que Hsp27 juegue un papel crucial en la terminación del crecimiento.
Significación clínica
Neuropatías motoras
Numerosas mutaciones hereditarias en HSPB1 causan neuropatías motoras hereditarias distales y la neuropatía motora enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . Hay mutaciones sin sentido en toda la secuencia de aminoácidos de Hsp27 y la mayoría de las mutaciones que causan enfermedades se presentan con síntomas de inicio en la edad adulta. Uno de los mutantes Hsp27 más graves es el mutante Pro182Leu, que se manifiesta sintomáticamente en los primeros años de vida y se demostró además en un modelo de ratón transgénico. La base genética de estas enfermedades es típicamente autosómica dominante , lo que significa que solo un alelo contiene una mutación. Puesto que la de tipo salvaje HSPB1 gen también se expresa junto con el alelo mutado, las células enfermas contienen una poblaciones mixtas de tipo salvaje y mutante Hsp27, y in vitro experimentos han demostrado que las dos proteínas pueden formar heter- oligómeros .
Funciones en la apoptosis
En particular, la Hsp27 fosforilada aumenta la invasión de células de cáncer de próstata humano (CaP), mejora la proliferación celular y suprime la apoptosis inducida por Fas en células CaP humanas. Se ha demostrado que la Hsp27 no fosforilada actúa como una proteína que cubre la actina, evitando la reorganización de la actina y, en consecuencia, la adhesión y la motilidad celular. OGX-427, que se dirige a HSP27 a través de un mecanismo antisentido, se está probando actualmente en ensayos clínicos.
Funciones en el cáncer
La fosforilación de HSPB1 mediada por la proteína quinasa C protege contra la ferroptosis, una forma de muerte celular no apoptótica dependiente del hierro, al reducir la producción mediada por hierro de especies de oxígeno reactivas con lípidos. Estos datos novedosos apoyan el desarrollo de estrategias dirigidas a Hsp y, específicamente, agentes anti-HSP27 para el tratamiento del cáncer mediado por ferroptosis.
Interacciones
Se ha demostrado que Hsp27 interactúa con:
Referencias
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2
- HSPB1 + proteína, + humano en los encabezamientos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .