Historia de la investigación de la apoptosis - History of apoptosis research

La apoptosis es el proceso de muerte celular programada. Desde sus inicios conceptuales en la década de 1950, se ha convertido en un área de investigación dentro de la comunidad de las ciencias de la vida. Además de su implicación en muchas enfermedades, es una parte integral del desarrollo biológico.

Las primeras investigaciones y la "gente de los gusanos" en Cambridge

Los estudios de Sydney Brenner sobre el desarrollo animal comenzaron a finales de la década de 1950 en lo que se convertiría en el Laboratorio de Biología Molecular (LMB) en Cambridge , Reino Unido. Fue en este laboratorio donde durante las décadas de 1970 y 1980, un equipo dirigido por John Sulston logró rastrear el linaje celular embrionario completo del nematodo Caenorhabditis elegans . En otras palabras, Sulston y su equipo habían rastreado de dónde provenían todas y cada una de las células del embrión de la lombriz intestinal durante el proceso de división y dónde terminaban.

H. Robert Horvitz llegó desde Estados Unidos a la LMB en 1974, donde colaboró ​​con Sulston. Ambos compartirían el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002 con Brenner, y Horvitz volvería a Estados Unidos en 1978 para establecer su propio laboratorio en el Instituto Tecnológico de Massachusetts .

Los intereses originales de Brenner se centraban en la genética y en el desarrollo del sistema nervioso, pero el linaje y la diferenciación celular condujeron inevitablemente al estudio del destino celular:

Un aspecto del linaje celular me llamó especialmente la atención: además de las 959 células generadas durante el desarrollo del gusano y que se encuentran en el adulto, se generan otras 131 células que no están presentes en el adulto. Estas células están ausentes porque sufren una muerte celular programada - Horvitz: "Worms, Life and Death", 2002.

La muerte celular programada se conocía mucho antes de que "la gente de los gusanos" comenzara a publicar sus célebres hallazgos. En 1964 Richard A. Lockshin y Carroll Williams publicaron su contribución sobre "Potenciación endocrina de la ruptura de los músculos intersegmentarios de las polillas de seda", donde utilizaron el concepto de muerte celular programada en una época en la que se realizaba poca investigación sobre este tema. John W. Saunders, Jr., declaró lo siguiente en su contribución de 1966 titulada "Muerte en sistemas embrionarios":

La muerte abundante, a menudo cataclísmica en su ataque, es parte del desarrollo temprano de muchos animales; es el método habitual de eliminación de órganos y tejidos que solo es útil durante la vida embrionaria o larvaria

Saunders y Lockshin reconocieron recíprocamente que se beneficiaron del trabajo del otro, y ambos señalaron la posibilidad de que la muerte celular pudiera estar regulada. Sus observaciones ayudaron a conducir el trabajo posterior hacia las vías genéticas de la muerte celular programada.

Acuñación del término apoptosis

En un artículo destacado publicado en 1972, John F. Kerr , Andrew H. Wyllie y AR Currie , acuñaron el término "apoptosis" para diferenciar la muerte celular del desarrollo que ocurre naturalmente, de la necrosis que resulta de una lesión tisular aguda. Adoptaron la palabra griega para el proceso de caída de hojas de árboles o pétalos de flores. La palabra apoptosis es una combinación del prefijo 'apo' y la raíz 'ptosis'. Apo significa lejos, apagado o separado. Ptosis significa caer. Según el origen de la palabra, tiene sentido que se pronuncie "APE oh TOE sis". La pronunciación "a POP tuh sis", aunque se usa comúnmente, ignora el origen de la palabra.

También observaron que los cambios estructurales característicos de la apoptosis estaban presentes en las células que murieron para mantener un equilibrio entre la proliferación celular y la muerte en un tejido en particular.

Descubrimiento de bcl-2

Una investigación histórica de David L. Vaux y sus colegas describió el papel antiapoptótico y tumorigénico (causante de tumores) del gen bcl-2 del cáncer humano . Los investigadores habían seguido la pista de los oncogenes y ahora más y más piezas encajaban en su lugar. Sin embargo, aunque bcl-2 fue el primer componente del mecanismo de muerte celular que se clonó en cualquier organismo, la identificación de otros componentes del mecanismo de los vertebrados tuvo que esperar la vinculación de la apoptosis con el mecanismo de muerte celular programada en el gusano.

1990 y posteriores

En 1991, Ron Ellis, Junying Yuan y Horvitz publicaron un relato completo y actualizado de la investigación sobre la muerte celular programada en su "Mecanismos y funciones de la muerte celular". Entre otros trabajos importantes en el laboratorio de Horvitz, los estudiantes de posgrado Hilary Ellis y Chand Desai habían hecho el primer descubrimiento de genes que codifican proteínas inductoras de apoptosis: ced-3 y ced-4 . Michael Hengartner también identificó un gen con un efecto opuesto: ced-9 . El producto de este gen, que es similar al bcl-2 , protege a las células de la muerte celular programada, por lo que su expresión transmite una decisión de vida o muerte en las células individuales.

En 1992, David Vaux y Stuart Kim en Stanford demostraron que el gen bcl-2 humano podría inhibir la muerte celular programada en el gusano, vinculando así la muerte celular programada y la apoptosis, revelando que son el mismo proceso evolutivamente conservado.

En 1993, los estudiantes graduados Shai Shaham y Junying Yuan que trabajaban en el laboratorio de Horvitz identificaron la enzima convertidora de interleucina-1-beta como el homólogo mamífero de la enzima CED-3. En 1994, Michael Hengartner publicó un artículo que mostraba que ced-9 tenía una secuencia similar a bcl-2 .

En 1997, se identificó una proteína similar a CED-4 y se denominó Apaf-1 (factor activador de proteasa apoptótica). El equipo publicó sus resultados en un artículo titulado "Apaf-1, una proteína humana homóloga a C. elegans CED-4, participa en la activación dependiente del citocromo c de la caspasa-3". Identificó y reconstituyó la vía mitocondrial hacia la apoptosis e iluminó nuevas vías de investigación sobre enfermedades inflamatorias, cáncer y apoptosis en general.

Para 1998, la investigación sobre el tema ya había aumentado, como atestigua el editorial "Cell Death in Us and Others", escrito por un importante colaborador de la investigación de la apoptosis, Pierre Golstein, en la edición de Science del 28 de agosto de 1998 :

Aunque ha habido informes dispersos sobre el tema de la muerte celular durante más de un siglo, las 20.000 publicaciones sobre este tema en los últimos 5 años reflejan un cambio del interés históricamente leve a la fascinación contemporánea.

Referencias

Otras lecturas