Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis - Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis
Otros nombres Síndrome de Lynch
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Micrografía que muestra linfocitos que se infiltran en el tumor (en un cáncer colorrectal ), un hallazgo asociado con tumores MSI -H, como se puede ver en el síndrome de Lynch. Mancha H&E .
Especialidad Oncología Edita esto en Wikidata

El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis ( HNPCC ) o síndrome de Lynch es una afección genética autosómica dominante que se asocia con un alto riesgo de cáncer de colon y otros cánceres, incluido el cáncer de endometrio (el segundo más común), ovario , estómago , intestino delgado , tracto hepatobiliar , superior del tracto urinario , cerebro , y piel . El mayor riesgo de estos cánceres se debe a mutaciones heredadas que dificultan la reparación de los desajustes del ADN . Es un tipo de síndrome canceroso . Debido a que los pacientes con síndrome de Lynch pueden tener pólipos, el término HNPCC ha caído en desgracia.

Signos y síntomas

Riesgo de cáncer

Riesgo de por vida y edad media al momento del diagnóstico de los cánceres asociados al síndrome de Lynch

Tipo de cancer Riesgo de por vida (%) Edad media al diagnóstico (años)
Colorrectal 52-58 44-61
Endometrial 25-60 48-62
Gástrico 6-13 56
Ovárico 4-12 42,5

Además de los tipos de cáncer que se encuentran en el cuadro anterior, se entiende que el síndrome de Lynch también contribuye a un mayor riesgo de cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas , cáncer de uréter / pelvis renal, cáncer de vías biliares, cáncer de cerebro y neoplasias sebáceas . El aumento del riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama también se ha asociado con el síndrome de Lynch, aunque esta relación no se comprende del todo.

Dos tercios de los cánceres de colon ocurren en el colon proximal y los signos y síntomas comunes incluyen sangre en las heces, diarrea o estreñimiento y pérdida de peso involuntaria . La edad media de diagnóstico de cáncer colorrectal es de 44 años para los miembros de familias que cumplen con los criterios de Amsterdam. La edad promedio de diagnóstico del cáncer de endometrio es de aproximadamente 46 años. Entre las mujeres con HNPCC que tienen cáncer de colon y de endometrio, aproximadamente la mitad presenta primero cáncer de endometrio , lo que hace que el cáncer de endometrio sea el cáncer centinela más común en el síndrome de Lynch. El síntoma más común del cáncer de endometrio es el sangrado vaginal anormal. En el HNPCC, la edad media de diagnóstico del cáncer gástrico es de 56 años, siendo el adenocarcinoma de tipo intestinal la patología notificada con mayor frecuencia. Los cánceres de ovario asociados a HNPCC tienen una edad promedio de diagnóstico de 42,5 años; aproximadamente el 30% se diagnostica antes de los 40 años.

Se ha encontrado una variación significativa en la tasa de cáncer dependiendo de la mutación involucrada. Hasta la edad de 75 años, los riesgos de cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario , cáncer gastrointestinal superior (gástrico, duodenal, de vías biliares o pancreático), del tracto urinario, cáncer de próstata y tumores cerebrales eran los siguientes: para las mutaciones MLH1 el riesgo fue - 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% y 1% respectivamente: para las mutaciones de MSH2 los riesgos fueron 57%, 17%, 10%, 25%, 32% y 5% respectivamente: para las mutaciones de MSH6, los riesgos fueron del 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% y 1%, respectivamente.

Riesgo de cáncer ginecológico en el síndrome de Lynch
Gene Riesgo de cáncer de ovario Riesgo de cáncer de endometrio
MLH1 4-24% 25-60%
MSH2 / EPCAM 4-24% 25-60%
MSH6 1-11% 16-26%
PMS2 6% (riesgo combinado) 15%

Genética

El HNPCC se hereda de forma autosómica dominante .

El HNPCC se hereda de forma autosómica dominante . El sello distintivo de HNPCC es la reparación defectuosa del desajuste del ADN , que provoca una tasa elevada de cambios de un solo nucleótido e inestabilidad de microsatélites , también conocida como MSI-H (la H es "alta"). La MSI es identificable en muestras de cáncer en el laboratorio de patología . La mayoría de los casos dan como resultado cambios en las longitudes de las repeticiones de dinucleótidos de las nucleobases citosina y adenina (secuencia: CACACACACA ...).

Los 4 genes principales involucrados en HNPCC normalmente codifican proteínas que forman dímeros para funcionar:

  1. La proteína MLH1 se dimeriza con la proteína PMS2 para formar MutLα, que coordina la unión de otras proteínas involucradas en la reparación de errores de apareamiento como la helicasa de ADN , la proteína de unión a ADN de cadena sencilla (RPA) y las polimerasas de ADN .
  2. La proteína MSH2 se dimeriza con la proteína MSH6, que identifica los desajustes mediante un modelo de abrazadera deslizante , una proteína para buscar errores.

El deterioro de cualquiera de los genes para el dímero de la proteína afecta la función de la proteína. Estos 4 genes están involucrados en la corrección de errores (reparación de desajustes), por lo que la disfunción de los genes puede conducir a la incapacidad de corregir errores de replicación del ADN y causar HNPCC. Se sabe que el HNPCC está asociado con otras mutaciones en genes implicados en la vía de reparación del desajuste del ADN :

Nombre OMIM Genes implicados en HNPCC Frecuencia de mutaciones en familias de HNPCC Lugar Primera publicacion
HNPCC1 ( 120435 ) MSH2 / EPCAM aproximadamente 60% 2p22 Fishel 1993
HNPCC2 ( 609310 ) MLH1 aproximadamente 30% 3p21 Papadopoulos 1994
HNPCC5 MSH6 7-10% 2p16 Miyaki 1997
HNPCC4 PMS2 relativamente poco frecuente 7p22 Nicolaides 1994
HNPCC3 PMS1 Reporte de un caso 2q31-q33 Nicolaides 1994
HNPCC6 TGFBR2 Reporte de un caso 3p22
HNPCC7 MLH3 cuestionado 14q24.3

Las personas con mutaciones de MSH6 son más propensas a ser negativas al criterio II de Amsterdam. La presentación con MSH6 es ligeramente diferente a la de MLH1 y MSH2, y se ha utilizado el término "síndrome de MSH6" para describir esta afección. En un estudio, las pautas de Bethesda fueron más sensibles que los Criterios de Amsterdam para detectarlo.

Hasta el 39% de las familias con mutaciones en un gen HNPCC no cumplen los criterios de Amsterdam . Por lo tanto, se debe considerar que las familias que tienen una mutación deletérea en un gen HNPCC tienen HNPCC independientemente de la extensión de los antecedentes familiares. Esto también significa que los criterios de Amsterdam no identifican a muchas personas que están en riesgo de padecer el síndrome de Lynch. La mejora de los criterios de detección es un área activa de investigación, como se detalla en la sección Estrategias de detección de este artículo.

La mayoría de las personas con HNPCC heredan la afección de uno de sus padres. Sin embargo, debido a la penetrancia incompleta, la edad variable del diagnóstico del cáncer, la reducción del riesgo de cáncer o la muerte temprana, no todas las personas con una mutación del gen HNPCC tienen un padre que haya tenido cáncer. Algunas personas desarrollan HNPCC de novo en una nueva generación, sin heredar el gen. A menudo, estas personas solo se identifican después de desarrollar un cáncer de colon en una etapa temprana. Los padres con HNPCC tienen un 50% de posibilidades de transmitir la mutación genética a cada hijo. También es importante señalar que la mutación deletérea en uno de los genes MMR por sí sola no es suficiente para causar cáncer, sino que es necesario que ocurran más mutaciones en otros genes supresores de tumores.

Diagnóstico

El diagnóstico de síndrome de Lynch se aplica a personas con una mutación del ADN de la línea germinal en uno de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o el gen EPCAM, identificado mediante pruebas genéticas. Los candidatos para las pruebas genéticas de la línea germinal pueden identificarse mediante criterios clínicos como los Criterios Clínicos de Amsterdam y las Directrices Bethesda, o mediante el análisis de tumores mediante inmunohistoquímica (IHC) o pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI). En los EE. UU., Las sociedades profesionales recomiendan probar todos los cánceres de colon para detectar MSI o IHC como detección del síndrome de Lynch, pero esto no siempre se realiza debido a las limitaciones de costos y recursos. Las pruebas genéticas están disponibles comercialmente y consisten en un análisis de sangre.

Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica (IHC) es un método que se puede utilizar para detectar la expresión de la proteína de reparación anormal de errores de emparejamiento (MMR) en tumores asociados con el síndrome de Lynch. Si bien no es un diagnóstico de síndrome de Lynch, puede desempeñar un papel en la identificación de las personas que deberían someterse a una prueba de línea germinal. Dos métodos de implementación de las pruebas IHC incluyen pruebas basadas en la edad y pruebas universales para todas las personas. Actualmente, no existe un acuerdo generalizado sobre qué método de detección se debe utilizar. Las pruebas de IHC basadas en la edad se han sugerido en parte debido a los análisis de costo-beneficio, mientras que las pruebas universales para todas las personas con cáncer colorrectal aseguran que las personas con síndrome de Lynch no se pierdan. Para abordar los costos, los investigadores están tratando de predecir la MSI o IHC directamente a partir de la apariencia del tumor bajo el microscopio, sin realizar ninguna prueba molecular.

Inestabilidad de microsatélites

Las mutaciones en los sistemas de reparación de errores de emparejamiento del ADN pueden provocar dificultades para transmitir regiones dentro del ADN que contienen patrones repetidos de dos o tres nucleótidos ( microsatélites ), también conocido como inestabilidad de microsatélites ( MSI ). La MSI se identifica mediante la extracción de ADN tanto de una muestra de tejido tumoral como de una muestra de tejido normal, seguida de un análisis por PCR de las regiones de microsatélites. El análisis de MSI se puede utilizar para identificar a las personas que pueden tener el síndrome de Lynch y dirigirlas para que se realicen más pruebas.

Clasificación

Tres grupos principales de cánceres MSI-H ( inestabilidad de microsatélites - MSI) pueden reconocerse mediante criterios histopatológicos:

Los criterios histopatológicos no son lo suficientemente sensibles para detectar la MSI a partir de la histología, pero los investigadores están tratando de utilizar la inteligencia artificial para predecir la MSI a partir de la histología.

Además, el HNPCC se puede dividir en síndrome de Lynch I (cáncer de colon familiar) y síndrome de Lynch II (HNPCC asociado con otros cánceres del tracto gastrointestinal o del sistema reproductivo ).

Prevención

Después de informar un hallazgo nulo de su ensayo controlado aleatorio de aspirina (ácido acetilsalicílico - AAS) para prevenir la neoplasia colorrectal del síndrome de Lynch, Burn y sus colegas informaron nuevos datos, lo que representa un período de seguimiento más largo que el informado en el artículo inicial de NEJM . Estos nuevos datos demuestran una incidencia reducida en personas con síndrome de Lynch que estuvieron expuestas a al menos cuatro años de aspirina en dosis altas, con un perfil de riesgo satisfactorio. Estos resultados han sido ampliamente cubiertos en los medios de comunicación; los estudios futuros buscarán modificar (reducir) la dosis (para reducir el riesgo asociado con la dosis alta de AAS).

Poner en pantalla

Se recomiendan el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que cumplen con los criterios de Amsterdam, preferiblemente antes de la aparición del cáncer de colon.

Cáncer de colon

Las colonoscopias se recomiendan como método preventivo de vigilancia para las personas que tienen el síndrome de Lynch o genes asociados con el LS. Específicamente, se recomienda que las colonoscopias comiencen a los 20-25 años para los portadores de mutaciones MLH1 y MSH2 y a los 35 años para los portadores de mutaciones MSH6 y PMS2. Luego, se debe realizar una vigilancia colonoscópica en un intervalo de 1 a 2 años para los pacientes con síndrome de Lynch.

Cáncer de endometrio / ovario

Se recomienda una ecografía transvaginal con o sin biopsia de endometrio anualmente para la detección del cáncer de ovario y endometrio. Para las mujeres con síndrome de Lynch, se puede utilizar un análisis de sangre CA-125 anual para detectar el cáncer de ovario; sin embargo, existen datos limitados sobre la eficacia de esta prueba para reducir la mortalidad.

Otros cánceres

También existen estrategias para detectar otros cánceres en forma temprana o reducir las posibilidades de desarrollarlos que las personas con síndrome de Lynch pueden discutir con su médico, sin embargo, su efectividad no está clara. Estas opciones incluyen:

  • Endoscopias digestivas altas para detectar cáncer de estómago e intestino delgado cada 3 a 5 años, comenzando a los 30 años como mínimo (preferiblemente en un entorno de investigación)
  • Análisis de orina anual para detectar cáncer de vejiga , a partir de los 30 años como mínimo (preferiblemente en un entorno de investigación)
  • Exámenes físicos y neurológicos anuales para detectar cáncer en el sistema nervioso central ( cerebro o médula espinal), a partir de los 25 años como mínimo

Criterios de Amsterdam

Los siguientes son los criterios de Amsterdam para identificar candidatos de alto riesgo para pruebas genéticas moleculares:

Criterios Amsterdam I (deben cumplirse todas las viñetas): Los criterios Amsterdam I se publicaron en 1990; sin embargo, se consideraron insuficientemente sensibles.

  • Tres o más miembros de la familia con un diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal, uno de los cuales es pariente de primer grado (padre, hijo, hermano) de los otros dos
  • Dos generaciones sucesivas afectadas
  • Uno o más cánceres de colon diagnosticados antes de los 50 años
  • Se ha excluido la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Los criterios de Amsterdam II se desarrollaron en 1999 y mejoraron la sensibilidad diagnóstica del síndrome de Lynch al incluir cánceres de endometrio , intestino delgado, uréter y pelvis renal.

Amsterdam Criteria II (se deben cumplir todas las viñetas):

  • Tres o más familiares con cánceres relacionados con HNPCC, uno de los cuales es pariente de primer grado de los otros dos
  • Dos generaciones sucesivas afectadas
  • Uno o más de los cánceres relacionados con HNPCC diagnosticados antes de los 50 años
  • Se ha excluido la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Los criterios de Bethesda fueron desarrollados en 1997 y posteriormente actualizados en 2004 por el Instituto Nacional del Cáncer para identificar a las personas que requieren más pruebas para el síndrome de Lynch a través de MSI. A diferencia de los Criterios de Amsterdam, las Directrices Bethesda revisadas utilizan datos patológicos además de información clínica para ayudar a los proveedores de atención médica a identificar a las personas en alto riesgo.

Pautas revisadas de Bethesda

Si una persona cumple con uno de los 5 criterios, el tumor o los tumores de la persona deben someterse a pruebas de MSI:

1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años

2. Presencia de cánceres colorrectales sincrónicos o metacrónicos u otros cánceres asociados al síndrome de Lynch (por ejemplo, cánceres de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, páncreas, vías biliares, uréter, pelvis renal, cerebro, glándulas sebáceas, queratoacantomas )

3. Cáncer colorrectal con patología alta en MSI en una persona menor de 60 años

4. Cáncer colorrectal diagnosticado en una persona con uno o más parientes de primer grado con cáncer colorrectal o un tumor asociado al síndrome de Lynch diagnosticado antes de los 50 años

5. Persona con cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con cáncer colorrectal o cáncer asociado al síndrome de Lynch diagnosticado a cualquier edad.

Es importante señalar que estos criterios clínicos pueden ser difíciles de usar en la práctica y que los criterios clínicos que se usan solos omiten entre el 12 y el 68 por ciento de los casos de síndrome de Lynch.

Cirugía

La histerectomía profiláctica y la salpingooforectomía (extirpación del útero , las trompas de Falopio y los ovarios para prevenir el desarrollo del cáncer) se pueden realizar antes de que se desarrolle el cáncer de ovario o endometrio.

Tratamiento

La cirugía sigue siendo la terapia de primera línea para HNPCC. Los pacientes con síndrome de Lynch que desarrollan cáncer colorrectal pueden ser tratados con colectomía parcial o colectomía total con anastomosis ileorrectal. Debido al mayor riesgo de cáncer colorrectal después de una colectomía parcial y una calidad de vida similar después de ambas cirugías, una colectomía total puede ser un tratamiento preferido para el HNPCC, especialmente en pacientes más jóvenes.

Existe una controversia en curso sobre el beneficio de las terapias adyuvantes basadas en 5-fluorouracilo para los tumores colorrectales relacionados con el HNPCC, en particular los que se encuentran en los estadios I y II.

  • La terapia con anticuerpos anti-PD-1 puede ser eficaz.

El bloqueo de puntos de control con terapia anti-PD-1 es ahora la terapia de primera línea preferida para el cáncer colorrectal avanzado con Inestabilidad de microsatélites avanzada.

Epidemiología

Aunque la prevalencia exacta de las mutaciones que causan el síndrome de Lynch en la población general sigue siendo desconocida, estudios recientes estiman que la prevalencia es de 1 en 279 personas, o 0.35%. Se sabe que ciertas poblaciones tienen una mayor prevalencia de mutaciones fundadoras, incluidos, entre otros, los canadienses franceses , los islandeses , los afroamericanos y los judíos asquenazíes . Las mutaciones que causan el síndrome de Lynch se encuentran en aproximadamente el 3% de todos los cánceres colorrectales diagnosticados y en el 1,8% de todos los cánceres de endometrio diagnosticados. La edad promedio de diagnóstico de cáncer en pacientes con este síndrome es de 44 años, en comparación con 64 años en personas sin el síndrome.

Terminología

Henry T. Lynch , profesor de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Creighton , caracterizó el síndrome en 1966. En su trabajo anterior, describió la entidad de la enfermedad como "síndrome de la familia del cáncer". El término "síndrome de Lynch" fue acuñado en 1984 por otros autores; Lynch nombró a la condición HNPCC en 1985. Desde entonces, los dos términos se han usado indistintamente, hasta que los avances posteriores en la comprensión de la genética de la enfermedad llevaron a que el término HNPCC cayera en desgracia.

Otras fuentes se reservan el término "síndrome de Lynch" cuando existe un defecto conocido de reparación de desajuste de ADN , y utilizan el término "cáncer colorrectal familiar tipo X" cuando se cumplen los criterios de Amsterdam pero no existe un defecto conocido de reparación de desajuste de ADN. Las familias putativas de "tipo X" parecen tener una incidencia general más baja de cáncer y un riesgo más bajo de cánceres no colorrectales que las familias con una deficiencia documentada de reparación de errores de emparejamiento del ADN. Aproximadamente el 35% de las personas que cumplen con los criterios de Amsterdam no tienen una mutación genética de reparación de errores de emparejamiento del ADN.

Lo que complica las cosas es la presencia de un conjunto alternativo de criterios, conocido como las "Directrices Bethesda".

Sociedad

Hay una serie de organizaciones sin fines de lucro que brindan información y apoyo, incluidas Lynch Syndrome International , AliveAndKickn , Lynch Syndrome UK y Bowel Cancer UK. En los EE. UU., El Día Nacional de Concientización sobre el Síndrome de Lynch es el 22 de marzo.

Referencias

Otras lecturas

Libros

  • McKay, Ami (2019). Hija de la familia G.: memorias de los genes del cáncer, el amor y el destino . Toronto: Alfred A. Knopf Canadá. ISBN 978-0-345-80946-9. OCLC  1089450897 . Versión en rústica retitulada Before My Time.

enlaces externos

Clasificación
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