Leiomiomatosis hereditaria y síndrome de cáncer de células renales - Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome

Síndrome de Reed
Otros nombres Leiomiomatosis cutis y útero familiar
RCC asociado a leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales - high mag.jpg
Micrografía que muestra los núcleos papilares hialinizados característicos que se encuentran en algunos carcinomas de células renales asociados con el síndrome de carcinoma de células renales y leiomiomatosis hereditaria. Mancha H&E .

El síndrome de Reed es una rara enfermedad hereditaria caracterizada por múltiples leiomiomas cutáneos y, en las mujeres, leiomiomas uterinos . Predispone al cáncer de células renales , una asociación denominada leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales , y también se asocia con un mayor riesgo de leiomiosarcoma uterino . El síndrome es causado por una mutación en el gen de la fumarato hidratasa , que conduce a una acumulación de fumarato . El patrón de herencia es autosómico dominante .

Signos y síntomas

Casi todas las mujeres presentan fibromas uterinos, aproximadamente el 76% con manifestaciones dérmicas y el 10-16% con tumores renales.

Los fibromas uterinos tienden a aparecer a una edad más temprana y son más grandes y numerosos que en la población general. Pueden distinguirse de los fibromas esporádicos por características histológicas especiales, como nucléolos prominentes con halos perinucleolares.

La presentación cutánea es de nódulos o pápulas asimétricas, de color marrón rojizo y de consistencia firme, localizadas predominantemente en las extremidades ( leiomioma cutáneo múltiple ), aunque pueden presentarse en cualquier parte, incluida la cara. Las lesiones, que suelen ser dolorosas y se presentan con mayor frecuencia durante la tercera década de la vida, son los piloleiomiomas, un tumor benigno del músculo liso que surge de los músculos arrectores pilorum de la piel. Estos tumores también pueden surgir en la túnica dartos del escroto y el músculo mamilar del pezón ( leiomioma genital ), el músculo liso de los vasos sanguíneos ( angioleiomioma ) y el pulmón ( linfangioleiomiomatosis pulmonar ). Puede haber un signo pseudo- Darier .

El carcinoma de células renales tiende a ser de forma papilar (tipo 2) y tiende a ocurrir con más frecuencia en mujeres que en hombres con este síndrome. Estos cánceres se presentan antes de lo habitual para los carcinomas de células renales (típicamente en los años veinte y treinta) y se encuentran en estadios relativamente avanzados en el momento de la presentación. Rara vez se han notificado tumores en niños. Estos tumores ocurren en ~ 20% de los que tienen esta mutación, lo que sugiere que otros factores están involucrados en la patogenia.

Condiciones asociadas

Se han informado otras condiciones relativamente raras asociadas con esta enfermedad. Aún no se sabe si estas asociaciones son fortuitas o manifestaciones de la enfermedad en sí.

También se han informado cavernomas cerebrales y enfermedad adrenocortical macronodular masiva en asociación con este síndrome. También se ha notificado un caso de cutis verticis gyrata , colagenoma diseminado y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en asociación con una mutación en el gen de la fumarato hidratasa. También se han notificado dos casos de cistoadenoma mucinoso de ovario con esta mutación.

Causa

El gen de la fumarato hidratasa, ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.3-43), abarca 22 kilobases y tiene 10 exones . El primer exón codifica un péptido señal .

Patogénesis

Si bien los mecanismos patogénicos subyacentes a las lesiones siguen sin estar claros, se ha sugerido que la acumulación de fumarato puede conducir a la sobreexpresión de la enzima aldo-ceto reductasa , AKR1B10 . También se ha encontrado que el fumarato está presente en las mitocondrias y en el citoplasma . La forma citoplásmica parece tener un papel en la protección del ADN de daño molecular. Se ha demostrado que el fumarato es un inhibidor competitivo de la prolil hidroxilasa . Esta inhibición conduce a la estabilización de varios factores inducibles por hipoxia que se cree que predisponen a la tumorigénesis. Se ha descrito una vía alternativa para el metabolismo del fumarato en presencia de estas mutaciones. Otros genes implicados afectados por esta mutación son Keap1 , Nrf2 y HMOX1 .

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza probando la actividad fumarato hidratasa en cultivos de fibroblastos cutáneos o células linfoblastoides y demostrando una actividad reducida (≤ 60%) o mediante pruebas genéticas moleculares. Las características histológicas especiales de los fibromas pueden permitir un diagnóstico temprano en ausencia de otros síntomas.

Histología

Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de diagnosticar clínicamente, pero una biopsia por punción generalmente revelará una zona de Grenz [1] que separa el tumor de la piel suprayacente. El examen histológico muestra densos nódulos dérmicos compuestos por células alargadas con abundante citoplasma eosinófilo dispuestas en fascículos ( células fusiformes ). Los núcleos son uniformes, de extremos romos y en forma de cigarro con sólo mitosis ocasionales . Las tinciones especiales que pueden ser útiles en el diagnóstico incluyen el tricrómico de Masson , la tinción de Van Gieson y el ácido fosfotúngstico - hematoxilina .

Los carcinomas de células renales tienen nucléolos eosinófilos prominentes rodeados por un halo claro.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de esta condición incluye el síndrome de Birt-Hogg-Dubé y la esclerosis tuberosa . Como las lesiones cutáneas suelen ser dolorosas, a menudo también es necesario excluir otros tumores dolorosos de la piel (incluido el nevo con ampolla de caucho azul , leiomioma , espiradenoma ecrino , neuroma , dermatofibroma , angiolipoma , neurilemoma , endometrioma , tumor glómico y tumor de células granulares ; el mnemónico "MEZCLA-UN-HUEVO" puede ser útil). Otras lesiones cutáneas que pueden necesitar ser consideradas incluyen cilindroma , lipoma , poroma y tricoepitelioma ; estos tienden a ser indoloros y tienen otras características distintivas útiles.

Tratamiento

Los fibromas uterinos se pueden tratar con los mismos métodos que los fibromas uterinos esporádicos, incluido el tratamiento antihormonal, la cirugía o la embolización . Se ha informado de un riesgo sustancialmente elevado de progresión o desarrollo independiente de leiomiosarcoma uterino, lo que puede influir en los métodos de tratamiento.

La predisposición al cáncer de células renales requiere cribado y, si es necesario, tratamiento urológico .

Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de tratar, ya que tienden a reaparecer después de la escisión o el tratamiento destructivo. Los medicamentos que afectan la contracción del músculo liso, como doxazosina , nitroglicerina , nifedipina y fenoxibenzamina , pueden aliviar el dolor.

Se ha informado que los parches de lidocaína tópica disminuyen la gravedad y la frecuencia del dolor de los leiomiomas cutáneos.

Pronóstico

Una revisión de 2006 indicó que el SR a menudo conduce al cáncer renal entre las edades de 30 y 50 años. El cáncer de riñón mata a aproximadamente 1 de cada 3 personas, pero las tasas de supervivencia a 5 años mejoraron entre 1974-1976 y 1995-2000, del 52% al 64%.

Historia

El síndrome fue descrito por primera vez por Reed et al en 1973. El vínculo con el gen de la fumarato hidratasa se descubrió en 2002.

Notas

Está disponible una base de datos de las mutaciones del gen de la fumarato hidratasa. Las mutaciones autosómicas recesivas causan una enfermedad neurológica grave conocida como deficiencia de fumarasa , que se asocia con una variedad de lesiones congénitas en el cerebro.

Referencias

enlaces externos

Clasificación