Respuesta al choque térmico - Heat shock response
La respuesta al choque térmico ( HSR ) es una respuesta al estrés celular que aumenta la cantidad de chaperonas moleculares para combatir los efectos negativos sobre las proteínas causados por factores estresantes como el aumento de temperatura , el estrés oxidativo y los metales pesados . En una célula normal, la proteostasis (homeostasis de proteínas) debe mantenerse porque las proteínas son las principales unidades funcionales de la célula. Muchas proteínas adoptan una configuración definida en un proceso conocido como plegamiento de proteínas.para realizar sus funciones biológicas. Si estas estructuras se alteran, los procesos críticos podrían verse afectados, provocando daño celular o la muerte. La respuesta al choque térmico se puede emplear bajo estrés para inducir la expresión de proteínas de choque térmico (HSP), muchas de las cuales son chaperonas moleculares, que ayudan a prevenir o revertir el plegamiento incorrecto de las proteínas y proporcionan un entorno para el plegado adecuado.
El plegamiento de proteínas ya es un desafío debido al abarrotado espacio intracelular donde pueden surgir interacciones aberrantes; se vuelve más difícil cuando los factores de estrés ambientales pueden desnaturalizar las proteínas y provocar que se produzcan aún más plegamientos no nativos. Si el trabajo de las chaperonas moleculares no es suficiente para evitar un plegado incorrecto, el proteasoma o la autofagia pueden degradar la proteína para eliminar cualquier agregado potencialmente tóxico. Las proteínas mal plegadas, si no se controlan, pueden conducir a una agregación que impide que la proteína se mueva a su conformación adecuada y, finalmente, conduce a la formación de placa, que puede verse en varias enfermedades. Las proteínas de choque térmico inducidas por la HSR pueden ayudar a prevenir la agregación de proteínas que se asocia con enfermedades neurodegenerativas comunes como la enfermedad de Alzheimer , Huntington o Parkinson .
Inducción de la respuesta al choque térmico.
Con la introducción de factores ambientales estresantes, la célula debe poder mantener la proteostasis. La sujeción aguda o crónica a estas condiciones nocivas provoca una respuesta citoprotectora para promover la estabilidad del proteoma. Las HSP (por ejemplo , HSP70 , HSP90 , HSP60 , etc.) están presentes en condiciones normales pero bajo estrés por calor, están reguladas positivamente por el factor de transcripción factor de choque térmico 1 ( HSF1 ). Hay cuatro factores de transcripción diferentes que se encuentran en vertebrados (HSF 1-4) donde el principal regulador de HSP es HSF1, mientras que σ 32 es el factor de transcripción de choque térmico en E. coli. Cuando no está unido al ADN, HSF1 se encuentra en un estado monomérico en el que está inactivo y regulado negativamente por chaperonas. Cuando ocurre un estrés, estas chaperonas se liberan debido a la presencia de proteínas desnaturalizadas y varios cambios conformacionales en HSF1 hacen que experimente una localización nuclear donde se activa a través de la trimerización. HSF1 recién trimerizado se unirá a elementos de choque térmico (HSE) ubicados en regiones promotoras de diferentes HSP para activar la transcripción del ARNm de HSP. El ARNm eventualmente se transcribirá y comprenderá las HSP reguladas al alza que pueden aliviar el estrés en cuestión y restaurar la proteostasis. HSF1 también regulará la expresión de HSP mediante modificaciones epigenéticas. El HSR eventualmente se atenuará a medida que HSF1 regrese a su forma monomérica, regulada negativamente a través de la asociación con HSP70 y HSP90 junto con modificaciones postraduccionales adicionales. La HSR no solo participa en el aumento de los niveles de transcripción de las HSP; otras facetas incluyen la estabilidad del ARNm inducida por estrés que previene errores en el ARNm y un control mejorado durante la traducción para evitar el plegamiento incorrecto.
Chaperones moleculares
Las chaperonas moleculares se denominan típicamente proteínas que se asocian y ayudan a otras proteínas a alcanzar una conformación nativa sin estar presentes en el estado final. Las chaperonas se unen a su sustrato (es decir, una proteína mal plegada) de una manera dependiente de ATP para realizar una función específica. Los residuos hidrófobos expuestos son un problema importante con respecto a la agregación de proteínas porque pueden interactuar entre sí y formar interacciones hidrófobas. El trabajo de los acompañantes es prevenir esta agregación uniéndose a los residuos o proporcionando a las proteínas un ambiente "seguro" para que se plieguen correctamente. También se cree que las proteínas de choque térmico juegan un papel en la presentación de fragmentos de proteínas (o péptidos ) en la superficie celular para ayudar al sistema inmunológico a reconocer las células enfermas. Los principales HSP involucrados en el HSR incluyen HSP70, HSP90 y HSP60. Las acompañantes incluyen las HSP70 y las HSP90, mientras que las HSP60 se consideran chaperoninas.
La familia de chaperonas HSP70 es el principal sistema HSP dentro de las células, desempeñando un papel clave en la traducción, postraducción, prevención de agregados y replegamiento de proteínas agregadas. Cuando se traduce una proteína naciente, HSP70 puede asociarse con las regiones hidrófobas de la proteína para evitar interacciones defectuosas hasta que se completa la traducción. El plegamiento de proteínas postraduccionales ocurre en un ciclo en el que la proteína se une / libera de la chaperona, lo que permite enterrar grupos hidrófobos y ayudar a superar la energía necesaria para plegarse de manera oportuna. HSP70 juega un papel en la desagregación de proteínas usando el mecanismo mencionado anteriormente; la chaperona se unirá a los residuos hidrófobos expuestos y desmontará parcial o totalmente la proteína, lo que permitirá que HSP70 ayude en el replegamiento adecuado. Cuando las proteínas están más allá del punto de replegamiento, las HSP70 pueden ayudar a dirigir estos agregados potencialmente tóxicos para que sean degradados por el proteasoma o por autofagia. Las HSP90 son paralelas a las HSP70 con respecto al replegamiento de proteínas y su uso en la eliminación de proteínas. Una diferencia entre las dos HSP es la capacidad de HSP90 para mantener las proteínas en una configuración desplegada pero estable hasta que una señal hace que la proteína se trasloque y complete su plegamiento.
A veces, HSP70 no puede ayudar eficazmente a una proteína a alcanzar su estructura tridimensional final; La razón principal es que las barreras termodinámicas para el plegado son demasiado altas para que el acompañante las alcance. Debido a que el espacio intracelular está muy concurrido, a veces las proteínas necesitan un espacio aislado para evitar interacciones aberrantes entre otras proteínas, que es proporcionado por chaperoninas o HSP60. Las HSP60 tienen forma de barril y son adecuadas para unirse a los residuos hidrófobos de proteínas. Una vez que una tapa se une a la chaperonina, la proteína queda libre dentro del barril para sufrir un colapso hidrofóbico y alcanzar una conformación estable. Una vez que se quita la tapa, la proteína puede doblarse correctamente y continuar para realizar su función o regresar a un HSP si aún no se dobla con precisión. Estas chaperonas funcionan para eliminar la agregación y acelerar significativamente el plegamiento de proteínas.
Respuesta al choque térmico y regulación a la baja transcripcional
Tras el choque térmico, hay una segunda rama menos estudiada conocida como regulación negativa transcripcional global. Identificado por el laboratorio John T Lis.
Descubrimiento
El descubrimiento de la respuesta al choque térmico se atribuye al genetista italiano Ferruccio Ritossa , quien observó cambios llamados "bocanadas" cromosómicas en respuesta a la exposición al calor mientras trabajaba con los cromosomas politénicos de Drosophila . Según su propio relato, el descubrimiento fue el resultado fortuito de una temperatura elevada involuntaria en una incubadora de laboratorio. Las observaciones de Ritossa, publicadas en 1962, se describieron más tarde como "el primer estrés ambiental conocido que actúa directamente sobre la actividad genética", pero inicialmente no se citaron ampliamente. La importancia de estas observaciones se hizo más clara en la década de 1970, cuando se descubrió una clase distinta de proteínas de choque térmico en el laboratorio de Herschel K. Mitchell , y cuando se reportaron respuestas de choque térmico en otros organismos y se llegó a reconocer como universales.