Guanilato ciclasa - Guanylate cyclase

Guanilato ciclasa
3uvj.png
dominio catalítico de la guanilato ciclasa soluble humana 1. PDB 3uvj
Identificadores
CE no. 4.6.1.2
No CAS. 9054-75-5
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes AmiGO / QuickGO

La guanilato ciclasa ( EC 4.6.1.2 , también conocida como guanil ciclasa , guanilil ciclasa o GC ) es una enzima liasa que convierte la guanosina trifosfato (GTP) en guanosina monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato . A menudo es parte de la cascada de señalización de la proteína G que se activa por niveles bajos de calcio intracelular e inhibida por niveles altos de calcio intracelular. En respuesta a los niveles de calcio, la guanilato ciclasa sintetiza cGMP a partir de GTP. cGMP mantiene abiertos los canales activados por cGMP , lo que permite la entrada de calcio en la célula.

Al igual que el cAMP , el cGMP es un segundo mensajero importante que internaliza el mensaje transportado por los mensajeros intercelulares, como las hormonas peptídicas y el óxido nítrico, y también puede funcionar como una señal autocrina . Dependiendo del tipo de célula, puede impulsar cambios adaptativos / de desarrollo que requieran síntesis de proteínas . En el músculo liso , el GMPc es la señal de relajación y está acoplado a muchos mecanismos homeostáticos que incluyen la regulación de la vasodilatación , el tono vocal, la secreción de insulina y la peristalsis . Una vez formada, la GMPc puede ser degradada por las fosfodiesterasas , que a su vez están sometidas a diferentes formas de regulación, según el tejido.

Reacción

La guanilato ciclasa cataliza la reacción del trifosfato de guanosina (GTP) a monofosfato de guanosina cíclico 3 ', 5'- cGMP y pirofosfato :

Efectos

La guanilato ciclasa se encuentra en la retina (RETGC) y modula la fototransducción visual en conos y bastones . Es parte del sistema de retroalimentación negativa de calcio que se activa en respuesta a la hiperpolarización de los fotorreceptores por la luz. Esto provoca menos calcio intracelular, que estimula las proteínas activadoras de guanilato ciclasa (GCAP). Los estudios han demostrado que la síntesis de GMPc en los conos es aproximadamente de 5 a 10 veces mayor que en los bastones, lo que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la adaptación de los conos a la luz. Además, los estudios han demostrado que el pez cebra expresa un mayor número de GCAP que los mamíferos, y que los GCAP del pez cebra pueden unir al menos tres iones de calcio.

La guanilato ciclasa 2C (GC-C) es una enzima que se expresa principalmente en las neuronas intestinales. La activación de GC-C amplifica la respuesta celular excitadora modulada por los receptores de glutamato y acetilcolina . La GC-C, aunque conocida principalmente por su regulación secretora en el epitelio intestinal , también se expresa en el cerebro. En concreto, se encuentra en los somas y dendritas de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra . Algunos estudios implican que esta vía tiene un papel en la deficiencia de atención y el comportamiento hiperactivo .

La guanilato ciclasa soluble contiene una molécula de hemo y se activa principalmente por la unión del óxido nítrico (NO) a ese hemo. sGC es el receptor primario de NO, un neurotransmisor soluble en membrana gaseoso . Se ha demostrado que la expresión de sGC es más alta en el cuerpo estriado en comparación con otras regiones del cerebro y se ha explorado como un posible candidato para restaurar la disfunción estriatal en la enfermedad de Parkinson . sGC actúa como un intermediario intracelular para regular la dopamina y el glutamato. La regulación al alza, que crea sensibilidad neuronal, del GMPc en un cuerpo estriado con depleción de dopamina se ha asociado con los síntomas del Parkinson. Se ha demostrado que el aumento de cGMP intracelular contribuye a una excesiva excitabilidad neuronal y actividad locomotora. La activación de esta vía también puede estimular la liberación de glutamato presináptico y provocar una regulación positiva de los receptores AMPA postsinápticamente.

Tipos

Hay formas de guanilato ciclasas unidas a membrana (tipo 1, receptor acoplado a guanilato ciclasa ) y solubles (tipo 2, guanilato ciclasa soluble ).

Las guanilato ciclasas unidas a membrana incluyen un dominio de unión a ligando externo (por ejemplo, para hormonas peptídicas tales como BNP y ANP ), un dominio transmembrana y un dominio catalítico interno homólogo a las adenilil ciclasas . Recientemente, se ha descubierto una guanilato ciclasa directamente activada por luz en un hongo acuático.

En la retina de los mamíferos, se han identificado dos formas de guanilato ciclasa, cada una codificada por genes separados; RETGC-1 y RETGC-2 . Se ha encontrado que RETGC-1 se expresa en niveles más altos en los conos en comparación con los bastoncillos. Los estudios también han demostrado que las mutaciones en el gen RETGC-1 pueden provocar distrofia cono-bastón al interrumpir los procesos de fototransducción.

Mutaciones

La distrofia del cono (DQO) es una degradación retiniana de la función de los fotorreceptores en la que la función del cono se pierde al inicio de la distrofia, pero la función de los bastones se conserva casi hasta el final. La DQO se ha relacionado con varias mutaciones genéticas, incluidas mutaciones en el activador de guanilato ciclasa 1A (GUCA1A) y guanilato ciclasa 2D (GUY2D), entre otras enzimas. Para ser específicos, GUY2D codifica para RETGC-1, que está involucrado en la adaptación del cono y la sensibilidad de los fotorreceptores mediante la síntesis de cGMP. Las bajas concentraciones de calcio provocan la dimerización de las proteínas RETGC-1 a través de la estimulación de las proteínas activadoras de la guanilato ciclasa (GCAP). Este proceso ocurre en los aminoácidos 817-857 y las mutaciones en esta región aumentan la afinidad de RETGC-1 por GCAP. Esto funciona para alterar la sensibilidad al calcio de la neurona al permitir que el GCAP active el RETGC-1 mutante a niveles de calcio más altos que el tipo salvaje. Debido a que RETGC-1 produce cGMP, que mantiene abiertos los canales controlados por nucleótidos cíclicos, lo que permite la entrada de calcio, esta mutación provoca niveles de calcio intracelular extremadamente altos. El calcio, que desempeña muchas funciones en la célula y está estrictamente regulado, altera la membrana cuando aparece en exceso. Además, el calcio está relacionado con la apoptosis al provocar la liberación de citocromo c . Por lo tanto, las mutaciones en el RETGC-1 pueden causar DQO al aumentar los niveles de calcio intracelular y estimular la muerte de los fotorreceptores de cono.

Ver también

Referencias

enlaces externos