Receptor del péptido 1 similar al glucagón - Glucagon-like peptide-1 receptor

GLP1R
Proteína GLP1R PDB 3C59.png
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias GLP1R , entrez : 2740, receptor del péptido 1 similar al glucagón, GLP-1, GLP-1-R, GLP-1R, receptor del péptido 1 similar al glucagón
Identificaciones externas OMIM : 138032 MGI : 99571 HomoloGene : 1558 GeneCards : GLP1R
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

2740

14652
Ensembl

ENSG00000112164

ENSMUSG00000024027
UniProt

P43220

O35659
RefSeq (ARNm)

NM_002062

NM_021332
RefSeq (proteína)

NP_002053

NP_067307
Ubicación (UCSC) Crónicas 6: 39,05 - 39,09 Mb n / A
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El receptor del péptido 1 similar al glucagón ( GLP1R ) es una proteína receptora que se encuentra en las células beta del páncreas y en las neuronas del cerebro. Participa en el control del nivel de azúcar en sangre al mejorar la secreción de insulina. En los seres humanos, es sintetizado por el gen GLP1R , que está presente en el cromosoma 6 . Es un miembro de la familia del receptor de glucagón de receptores acoplados a proteínas G . GLP1R se compone de dos dominios, uno extracelular (ECD) que se une a la hélice C-terminal de GLP-1 y un dominio transmembrana (TMD) que se une a la región N-terminal de GLP-1. En el dominio TMD hay un fulcro de residuos polares que regula la señalización sesgada del receptor, mientras que los límites helicoidales transmembrana y la superficie extracelular son un desencadenante del agonismo sesgado.

Ligandos de receptores humanos

GLP1R se une al péptido 1 similar al glucagón (GLP1) y al glucagón como sus agonistas endógenos naturales.

Agonistas de los receptores :

Antagonistas de los receptores :

  • [9-39] -GLP-1
  • "T-0632"
  • "GLP1R0017"

Moduladores alostéricos positivos del receptor :

  • "BETP"

Moduladores alostéricos negativos del receptor:

  • "HTL26119"

Función y potencial terapéutico

Se sabe que GLP1R se expresa en células beta pancreáticas . El GLP1R activado estimula la vía de la adenilil ciclasa que da como resultado una mayor síntesis de insulina y liberación de insulina. En consecuencia, GLP1R ha sido un objetivo para el desarrollo de fármacos a los que generalmente se hace referencia como agonistas de GLP1R para tratar la diabetes mellitus . La exendina-4 es uno de los péptidos utilizados terapéuticamente para tratar la diabetes, y su modo de unión biológica al GLP-1R se ha demostrado utilizando aminoácidos modificados genéticamente.

GLP1R también se expresa en el cerebro, donde participa en el control del apetito . Además, los ratones que sobreexpresan GLP1R muestran una memoria y un aprendizaje mejorados.

Las neuronas vagales sensibles al estiramiento en el estómago y los intestinos también expresan GLP1R. Las neuronas GLP1R inervan de manera particular y densa el músculo del estómago y pueden comunicarse con sistemas de órganos adicionales cambiando la respiración y la frecuencia cardíaca debido a la activación.

enfermedad de Huntington

También se cree que las implicaciones diabéticas, pancreáticas y de neuroprotección de GLP1R son terapias potenciales para tratar la diabetes y las anomalías del metabolismo energético asociadas con la enfermedad de Huntington que afectan el cerebro y la periferia. Exendina-4 , un agonista del receptor antidiabético del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) aprobado por la FDA, se ha probado en ratones con la proteína huntingtina humana mutada que muestra cambios neurodegenerativos, disfunción motora, metabolismo energético deficiente y niveles altos de glucosa en sangre. El tratamiento con exendina-4 (Ex-4) redujo la acumulación de agregados de proteína huntingtina humana mutada, mejoró la función motora, extendió el tiempo de supervivencia, mejoró la regulación de la glucosa y disminuyó la patología del cerebro y del páncreas.

Exendina-4 aumenta la masa de células beta en los islotes pancreáticos para mejorar la liberación de insulina y finalmente aumentar la absorción de glucosa. El mecanismo relacionado con este aumento de insulina involucra Ex-4 y GLP-1. Cuando los islotes del páncreas se exponen al GLP-1, hay una expresión aumentada del gen antiapoptótico bcl-2 y una expresión disminuida de los genes proapoptóticos bax y caspasa-3 , lo que conduce a una mayor supervivencia celular. La unión de GLP-1 a su receptor acoplado a proteína G activa varias vías diferentes, incluido el receptor del factor de crecimiento, y se acopla a vías que estimulan la mitogénesis . Algunas de estas vías incluyen Rap , Erk1 / 2 , MAPK , B-RAF , PI3-K , cAMP , PKA y TORC2 que se activan para iniciar la exocitosis , la expresión y traducción del gen de proinsulina, aumentar la biosíntesis de insulina y aumentar genéticamente la proliferación de células beta. y neogénesis. El GLP-1R es un receptor acoplado a proteína G que depende de la glucosa y el GLP-1 es una hormona peptídica que actúa directamente sobre la célula beta para estimular la secreción de insulina activando la transducción de señales cuando hay glucosa presente. Cuando la glucosa no está presente, este receptor ya no se acopla para estimular la secreción de insulina con el fin de prevenir la hipoglucemia.

Relacionar el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina con la enfermedad de Huntington, el aumento de la liberación de insulina y la proliferación de células beta por un agonista de GLP-1, Ex-4, ayuda a combatir el daño causado por la ht mutante en los tejidos periféricos. La agregación de Htt disminuye la masa de células beta y, por lo tanto, altera la liberación de insulina y aumenta los niveles de glucosa en sangre. La alteración de la homeostasis glucémica afecta la disponibilidad de nutrientes para las neuronas y altera la función neuronal contribuyendo a la neurodegeneración y los problemas motores que se observan en la enfermedad de Huntington. La salud del sistema nervioso está relacionada con la salud metabólica, por lo que un medicamento para la diabetes como tratamiento para la enfermedad de Huntington es un tratamiento potencial. Ex-4 atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y se ha demostrado que GLP-1 y Ex-4 actúan sobre las neuronas del cerebro ejerciendo acciones neuroprotectoras.

En estudios con ratones con enfermedad de Huntington, los tratamientos diarios de Ex-4 redujeron significativamente los niveles de glucosa en comparación con los ratones tratados con solución salina. También aumentó la sensibilidad a la insulina en aproximadamente un 50%, mejoró la captación de glucosa estimulada por la insulina y protegió la función de las células beta pancreáticas. La enfermedad de Huntington también se ha relacionado con desequilibrios en los niveles de leptina y grelina . Ex-4 restauró los niveles de grelina y también redujo los niveles de leptina, lo que permitió que los ratones con enfermedad de Huntington comieran más y contrarrestaran la pérdida de peso sintomática. Este tratamiento restauró las células beta y la estructura de los islotes, redujo los agregados de huntingtina humana mutados en el cerebro y el páncreas, y también mejoró la función motora observada por el aumento del nivel de actividad de los ratones. Se encontraron mejoras en las áreas del cuerpo que expresaban GLP-1R. Además de sus otros efectos sobre el modelo de ratón con enfermedad de Huntington, el tratamiento diario de Ex-4, el agonista de GLP-1R, retrasó significativamente el inicio de la mortalidad y extendió la vida útil en aproximadamente un mes.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos