Oligómero GPCR - GPCR oligomer

Estructura cristalográfica del homo dímero del receptor de opioides κ humano ( 4djh ) incrustado en una representación de dibujos animados de una bicapa lipídica . Cada protómero tiene el color del arco iris individualmente ( N-terminal = azul, C-terminal = rojo). El receptor forma un complejo con el ligando JDTic que se representa como un modelo de llenado de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul).

Un oligómero GPCR es un complejo de proteínas que consta de un pequeño número ( ὀλίγοι oligoi "unos", μέρος méros "parte, pieza, componente") de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se mantiene unido por enlaces covalentes o por fuerzas intermoleculares . Las subunidades dentro de este complejo se denominan protómeros , mientras que los receptores no conectados se denominan monómeros. Los homómeros del receptor constan de protómeros idénticos, mientras que los heterómeros constan de protómeros diferentes.

Los homodímeros del receptor , que consisten en dos GPCR idénticos, son los oligómeros de GPCR homoméricos más simples . Los heterodímeros receptores , que constan de dos GPCR diferentes, son los oligómeros de GPCR heteroméricos más simples .

La existencia de oligómeros receptores es un fenómeno general, cuyo descubrimiento ha superado el concepto paradigmático predominante de la función de los receptores como monómeros simples y tiene implicaciones de gran alcance para la comprensión de las enfermedades neurobiológicas, así como para el desarrollo de fármacos.

Descubrimiento

Durante mucho tiempo se asumió que los receptores transmitían sus efectos exclusivamente desde sus formas funcionales básicas, como monómeros. La primera pista de la existencia de oligómeros de GPCR se remonta a 1975 cuando Robert Lefkowitz observó que los adrenorreceptores β muestran cooperatividad de unión negativa . A principios de la década de 1980, se planteó la hipótesis de que los receptores podrían formar complejos más grandes , la llamada forma de mosaico, donde dos receptores pueden interactuar directamente entre sí. La determinación masiva de β-adrenoceptores (1982) y receptores muscarínicos (1983) apoyó la existencia de complejos homodímeros o tetraméricos. En 1991, el fenómeno de diafonía receptor se observó entre adenosina A 2A (A2A) y dopamina D 2 receptor (DRD2), sugiriendo así la formación de heterómeros. Aunque inicialmente se pensó que era un heterodímero receptor , una revisión de 2015 determinó que el heterómero A2A-DRD2 es un heterotetrámero compuesto por homodímeros A2A y DRD2 (es decir, dos receptores de adenosina A2A y dos receptores de dopamina D2). Maggio y colaboradores demostraron en 1993 la capacidad del receptor muscarínico M 3 y del receptor adrenérgico α2C para heterodimerizar. La primera evidencia directa de que los GPCR funcionaban como oligómeros in vivo provino de Overton y Blumer en 2000 mediante análisis de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia ( FRET ) del receptor del factor α en la levadura Saccharomyces cerevisiae . En 2005, se proporcionó más evidencia de que la oligomización del receptor juega un papel funcional en un organismo vivo con implicaciones reguladoras. La estructura cristalina del dímero CXCR4 se publicó en 2010.

Consecuencias de la oligomerización

Los oligómeros de GPCR consisten en dímeros de receptores , trímeros , tetrámeros y complejos de orden superior. Estos oligómeros son entidades con propiedades que pueden diferir de las de los monómeros en varios aspectos. El carácter funcional de un receptor depende de su estructura terciaria o cuaternaria . Dentro del complejo, los protómeros actúan como moduladores alostéricos de otro. Esto tiene consecuencias para:

  • El suministro de receptores a la superficie celular.
  • la unión del ligando en los sitios de unión correspondientes
  • el acoplamiento de proteína G
  • la transducción de señales mediada por GPCR
  • modificar el perfil de desensibilización
  • la tendencia a la endocitosis y la internalización
  • el destino post-endocitótico de los receptores

Detección

Existen varios métodos para detectar y observar oligómeros de GPCR.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos