GNMT - GNMT
La glicina N-metiltransferasa es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen GNMT .
Descubrimiento
La enzima fue descrita por primera vez por Blumenstein y Williams (1960) en hígado de cobaya. Sin embargo, esta enzima no fue purificada hasta 1972 en el hígado de conejo por Kerr. En 1984, Cook y Wagner demostraron que una proteína de unión a folato citosólico del hígado es idéntica a la GNMT. El gen GMNT humano fue clonado en 2000 por Chen y colaboradores.
Distribución de tejidos
GNMT es una enzima abundante en el citosol hepático y consiste en 0,9% a 3% de la proteína soluble presente en el hígado. Además del hígado, se ha encontrado actividad de GNMT en varios otros tejidos, incluidos el páncreas y el riñón. La GNMT es más abundante en la región peri-portal del hígado y en el tejido exocrino del páncreas. Las proteínas GNMT localizadas en tejidos que están en secreción activa, como los túbulos renales proximales, las glándulas submaxilares y la mucosa intestinal. GNMT también se expresa en varias neuronas que se presentan en la corteza cerebral, hipocampo, sustancia negra y cerebelo. La presencia de GNMT en estas células sugiere que esta enzima puede desempeñar un papel en la secreción.
Estructura
Las propiedades de la proteína GNMT de conejos, ratas y seres humanos, ya sea purificada de hígado / páncreas o expresada en Escherichia coli, se han caracterizado bien. Todos los GNMT tienen propiedades moleculares y cinéticas muy similares. La comparación de las secuencias de ADNc y de proteínas de GNMT de humanos, conejos, cerdos y ratas muestra similitudes de más del 84% a nivel de nucleótidos y aproximadamente 90% a nivel de aminoácidos. Todos los GNMT son tetrámeros de 130 kDa que constan de cuatro subunidades idénticas, cada una de las cuales tiene una Mr de 32 kDa. Se ha resuelto la estructura de los GNMT recombinantes de rata, ratón y humanos. Las cuatro subunidades casi esféricas están dispuestas para formar un tetrámero plano y cuadrado con un gran agujero en el centro. Los sitios activos están ubicados en el centro cercano de cada subunidad.
Función
La glicina N-metiltransferasa cataliza la síntesis de N-metilglicina ( sarcosina ) a partir de glicina utilizando S-adenosilmetionina (SAM) (AdoMet) como donante de metilo . GNMT actúa como una enzima para regular la proporción de S-adenosilmetionina (SAM) a S-adenosilhomocisteína (SAH) (AdoHcy) y participa en la vía de desintoxicación de las células hepáticas. GNMT compite con las metiltransferasas de ARNt por SAM y el producto, S-adenosilhomocisteína (SAH), es un potente inhibidor de las metiltransferasas de ARNt y un inhibidor relativamente débil de GNMT. GNMT regula los niveles relativos de SAM y SAH. Dado que SAM es el donante de metilo para casi todas las reacciones de metilación celular. Por tanto, es probable que GNMT regule la capacidad de metilación celular. Un ligando endógeno de GNMT, el 5-metiltetrahidropteroilpentaglutamato (5-CH3-H4PteGIu5) es un potente inhibidor de esta enzima. Por lo tanto, se ha propuesto que GNMT vincula la síntesis de novo de grupos metilo a la proporción de SAM a SAH, que a su vez sirve como puente entre la metionina y el metabolismo de un carbono.
Además de la actividad metiltransferasa, la proteína de unión a hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) 4S y GNMT son una y la misma proteína. El sitio catalítico se asemeja a una canasta molecular, a diferencia de la mayoría de las otras metiltransferasas dependientes de SAM, lo que sugiere que GNMT puede ser capaz de capturar sustancias químicas no identificadas como parte de un proceso de desintoxicación. Por lo tanto, se ha propuesto que GNMT es una proteína con funcionalidad diversa.
Significación clínica
Se ha demostrado que GNMT desintoxica algunos carcinógenos ambientales como los hidrocarburos poliaromáticos y las aflatoxinas .
Existe una creciente evidencia que respalda la participación de la deficiencia de GNMT en la carcinogénesis hepática.
Inductor
El producto natural glucósido 1,2,3,4,6-penta-O-galloil-β-d-glucopiranósido (PGG) aislado de Paeonia lactiflora , una planta de flores asiáticas, induce la expresión de ARNm y proteínas de GNMT en células de hepatoma humano Huh7 .
Referencias
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