Ene reacción - Ene reaction
La reacción del eno (también conocida como la reacción de Alder-eno por su descubridor Kurt Alder en 1943) es una reacción química entre un alqueno con un hidrógeno alílico (el eno ) y un compuesto que contiene un enlace múltiple (el enófilo ), con el fin de formar un nuevo enlace σ con migración del doble enlace eno y desplazamiento de hidrógeno de 1,5. El producto es un alqueno sustituido con el doble enlace desplazado a la posición alílica.
Esta transformación es una reacción pericíclica de transferencia de grupo y, por lo tanto, generalmente requiere sustratos altamente activados y / o altas temperaturas. No obstante, la reacción es compatible con una amplia variedad de grupos funcionales que pueden añadirse a los restos eno y enófilos. Muchos útil ácido de Lewis catalizada reacciones eno han sido también desarrollados, que pueden permitirse altos rendimientos y selectividades a temperaturas significativamente más bajas, por lo que la reacción eno una herramienta de conformación C-C útiles para la síntesis de moléculas complejas y productos naturales.
Componente ene
Los enes son moléculas con enlaces π que contienen al menos un átomo de hidrógeno activo en la posición alílica, propargílica o α. Los posibles componentes eno incluyen enlaces olefínicos, acetilénicos, alénicos, aromáticos, ciclopropilo y carbono-hetero. Normalmente, el hidrógeno alílico de los componentes alénicos participa en reacciones eno, pero en el caso de los aleilsilanos, el átomo de hidrógeno alénico α al sustituyente de silicio es el que se transfiere, proporcionando un sililalquino. El fenol puede actuar como un componente eno, por ejemplo en la reacción con dihidropirano, pero se requieren altas temperaturas (150-170 ° C); sin embargo, los enes tensos y los sistemas de anillos pequeños fusionados experimentan reacciones de eno a temperaturas mucho más bajas. De manera similar, las reacciones de eno con enoles o enolatos se clasifican como reacciones de tipo Conia-eno y Conia-eno. Además, se han informado componentes de ene que contienen enlaces C = O, C = N y C = S, pero estos casos son raros.
Enófilo
Los enófilos son moléculas con enlaces π que tienen sustituyentes aceptores de electrones que reducen significativamente el LUMO del enlace π. Los posibles enófilos contienen enlaces múltiples carbono-carbono (olefinas, acetilenos, bencinas), enlaces múltiples carbono-hetero (C = O en el caso de reacciones carbonil-eno, C = N, C = S, C≡P), hetero-hetero enlaces múltiples (N = N, O = O, Si = Si, N = O, S = O), sistemas de cumuleno (N = S = O, N = S = N, C = C = O, C = C = S , SO 2 ) y sistemas π cargados (C = N + , C = S + , C≡O + , C≡N + ).
Reacción retro-eno
El proceso inverso, una reacción retro-eno, puede tener lugar cuando se extruyen moléculas termodinámicamente estables como el dióxido de carbono o el dinitrógeno. Por ejemplo, los datos cinéticos y los estudios computacionales indican que la termólisis del ácido but-3-enoico para dar propeno y dióxido de carbono procede a través de un mecanismo retro-eno. De manera similar, los diazenos propargílicos se descomponen fácilmente a través de un mecanismo retro-eno para dar productos alenos y gas nitrógeno (ver Síntesis de alenos de Myers ).
Mecanismo
Vía concertada y estados de transición
La principal interacción frontera-orbital que ocurre en una reacción eno es entre el HOMO del eno y el LUMO del enófilo (Figura 2). El HOMO del eno resulta de la combinación del orbital de enlace pi en el resto de vinilo y el orbital de enlace CH para el alílico H. Las reacciones concertadas de todo carbono-eno tienen, en general, una barrera de activación alta, que fue aproximada a 138 kJ / mol en el caso de propeno y eteno, calculado al nivel teórico M06-2X / def2-TZVPP. Sin embargo, si el enófilo se vuelve más polar (pasando del etano al formaldehído), su LUMO tiene una mayor amplitud en C, produciendo una mejor superposición C-C y una peor H-O, lo que determina que la reacción proceda de forma asincrónica. Esto se traduce en una disminución de la barrera de activación hasta 61,5 kJ / mol (M06-2X / def2-TZVPP), si S reemplaza a O en el enófilo. Al examinar computacionalmente tanto las barreras de activación como las cepas de activación de varias reacciones ene diferentes que involucran al propeno como componente eno, Fernández y sus colaboradores han encontrado que la barrera disminuye a lo largo de los enófilos en el orden H 2 C = CH 2 > H 2 C = NH> H 2 C = CH (COOCH 3 )> H 2 C = O> H 2 C = PH> H 2 C = S, a medida que la reacción se vuelve cada vez más asincrónica y / o la tensión de activación disminuye.
La naturaleza concertada del proceso ene se ha apoyado experimentalmente, y la reacción se puede designar como [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] en la notación de Woodward-Hoffmann. El estado de transición inicial propuesto para la reacción térmica del propeno con formaldehído tiene una conformación envolvente, con un ángulo C – O – H de 155 °, calculado al nivel teórico 3-21G.
Schnabel y colaboradores han estudiado una reacción de carbonil-eno intramolecular no catalizada, que se utilizó para preparar el fragmento de ciclopentano de jatropha-5,12-dienos naturales y no naturales, miembros de una familia de moduladores de la glicoproteína P. Sus cálculos de DFT, en el nivel de teoría B1B95 / 6-31G * para la reacción presentada en la Figura 3, proponen que la reacción puede proceder a través de uno de los dos estados de transición concertados y en forma de envolvente que compiten entre sí. El desarrollo de interacciones 1,3-transanulares en el estado de transición desfavorecido proporciona una buena explicación de la selectividad de este proceso.
El estudio del ácido de Lewis promovió reacciones de carbonilo, como los procesos de glioxilato-eno catalizados por aluminio (Figura 4), lo que llevó a los investigadores a considerar una conformación similar a una silla para el estado de transición de las reacciones de eno que proceden con estados de transición relativamente tardíos. La ventaja de tal modelo es el hecho de que los parámetros estéricos como las repulsiones 1,3-diaxial y 1,2-diecuatorial son fáciles de visualizar, lo que permite predicciones precisas con respecto a la diastereoselectividad de muchas reacciones.
Mecanismo radical
Cuando un mecanismo concertado es geométricamente desfavorable, puede producirse una reacción térmica a través de una vía birradical escalonada. Otra posibilidad es un proceso de radicales libres, si hay iniciadores de radicales en la mezcla de reacción. Por ejemplo, la reacción eno de ciclopenteno y ciclohexeno con azodicarboxilato de dietilo puede catalizarse mediante iniciadores de radicales libres. Como se ve en la Figura 5, la naturaleza escalonada del proceso se ve favorecida por la estabilidad de los radicales ciclopentenilo o ciclohexenilo, así como la dificultad del ciclopenteno y ciclohexeno para lograr la geometría óptima para un proceso concertado.
Regioselección
Al igual que en el caso de cualquier cicloadición, el éxito de una reacción eno está determinado en gran medida por la accesibilidad estérica del hidrógeno alílico. En general, los átomos de H de metilo y metileno se extraen mucho más fácilmente que los hidrógenos de metino. En las reacciones térmicas de eno, el orden de reactividad para el átomo de H extraído es primario> secundario> terciario, independientemente de la estabilidad termodinámica del producto olefínico interno. En las reacciones promovidas por ácido de Lewis, el par enófilo / ácido de Lewis empleado determina en gran medida la relativa facilidad de abstracción de hidrógenos de metilo frente a metileno.
La orientación de la adición de eno se puede predecir a partir de la estabilización relativa de las cargas parciales en desarrollo en un estado de transición asimétrico con la formación temprana del enlace σ. El regioisómero principal procederá del estado de transición en el que las cargas transitorias se estabilizan mejor mediante la orientación del eno y el enófilo.
Inducción asimétrica interna
En términos de la diastereoselección con respecto a los centros quirales recién creados, se ha observado cualitativamente una preferencia endo, pero los efectos estéricos pueden modificar fácilmente esta preferencia (Figura 6).
Reacciones ene intramoleculares
Las reacciones de eno intramolecular se benefician de entropías de activación menos negativas que sus contrapartes intermoleculares, por lo que suelen ser más fáciles, y ocurren incluso en el caso de enófilos simples, como alquenos y alquinos inactivados. Las altas regio y estereoselectividades que se pueden obtener en estas reacciones pueden ofrecer un control considerable en la síntesis de intrincados sistemas de anillos.
Teniendo en cuenta la posición de unión de la atadura que conecta el eno y el enófilo, Oppolzer ha clasificado las reacciones de eno intramolecular catalizadas por ácido de Lewis y térmicas como tipos I, II y III, y Snider ha agregado una reacción de tipo IV (Figura 7). En estas reacciones, la superposición orbital entre el eno y el enófilo está controlada en gran medida por la geometría del enfoque de los componentes.
Ácido de Lewis - reacciones de eno catalizadas
Ventajas y justificación
Las reacciones térmicas de eno tienen varios inconvenientes, como la necesidad de temperaturas muy altas y la posibilidad de reacciones secundarias, como la polimerización de olefinas catalizadas por protones o las reacciones de isomerización. Dado que los enófilos son deficientes en electrones, se razonó que su complejación con los ácidos de Lewis debería acelerar la reacción del eno, como ocurrió con la reacción que se muestra en la Figura 8.
Los haluros de alquilaluminio son bien conocidos como captadores de protones, y su uso como catalizadores ácidos de Lewis en reacciones eno ha ampliado enormemente el alcance de estas reacciones y ha permitido su estudio y desarrollo en condiciones significativamente más suaves.
Dado que un ácido de Lewis puede formar complejos directamente con un oxígeno de carbonilo, se han desarrollado numerosos catalizadores de trialquilaluminio para enófilos que contienen un enlace C = O. En particular, se encontró que Me 2 AlCl es un catalizador muy útil para las reacciones eno de aldehídos y cetonas α, β-insaturados, así como de otros aldehídos alifáticos y aromáticos. La razón detrás del éxito de este catalizador es el hecho de que el complejo eno-aducto-Me 2 AlCl puede reaccionar más para producir metano y alcóxido de aluminio, que pueden prevenir las reordenaciones catalizadas por protones y la solvolisis (Figura 9).
En el caso de reacciones de carbonil-eno dirigidas, se han observado altos niveles de regio y estereo-selectividad tras la adición de un ácido de Lewis, lo que puede explicarse a través de estados de transición de tipo silla. Algunas de estas reacciones (Figura 10) pueden desarrollarse a temperaturas muy bajas y aun así ofrecer muy buenos rendimientos de un solo regioisómero.
Condiciones de reacción
Siempre que la nucleofilia del grupo alquilo no dé lugar a reacciones secundarias, las cantidades catalíticas de ácido de Lewis son suficientes para muchas reacciones ene con enófilos reactivos. No obstante, la cantidad de ácido de Lewis puede variar ampliamente, ya que depende en gran medida de la basicidad relativa del enófilo y del aducto eno. En cuanto a la elección del disolvente para las reacciones, las velocidades más altas se consiguen normalmente utilizando halocarbonos como disolventes; Los disolventes polares, como los éteres, no son adecuados, ya que se formarían complejos con el ácido de Lewis y dejarían inactivo el catalizador.
Reactividad de enes
Si bien los efectos estéricos siguen siendo importantes para determinar el resultado de una reacción de eno catalizada por ácido de Lewis, los efectos electrónicos también son importantes, ya que en dicha reacción se desarrollará una carga positiva considerable en el carbono central del eno. Como resultado, los alquenos con al menos un carbono vinílico disustituido son mucho más reactivos que los mono o 1,2 disustituidos.
Mecanismo
Como se ve en la Figura 11, las reacciones de eno catalizadas por ácido de Lewis pueden proceder a través de un mecanismo concertado que tiene un estado de transición polar, o a través de un mecanismo escalonado con un intermedio bipolar. El eno, el enófilo y la elección del catalizador pueden influir en qué vía es el proceso de menor energía. En general, cuanto más reactivo sea el eno o el complejo ácido de enófilo-Lewis, es más probable que la reacción sea escalonada.
Ácidos quirales de Lewis para la catálisis asimétrica de reacciones de carbonil-eno
Complejos quirales de dialcoxititanio y síntesis de laulimalida
Una dirección actual en el estudio de las reacciones de eno catalizadas por ácido de Lewis es el desarrollo de catalizadores asimétricos para la formación de enlaces C-C. Mikami ha informado del uso de un complejo de titanio quiral (Figura 12) en reacciones de eno asimétrico que involucran ésteres de glioxilato proquirales. El catalizador se prepara in situ a partir de (i- PrO ) 2 TiX 2 y binaftol ópticamente puro, facilitándose el intercambio de alcoxi-ligando mediante el uso de tamices moleculares. El método proporciona α-hidroxi ésteres de alta pureza enantiomérica, compuestos que representan una clase de importancia biológica y sintética (Figura 12).
Dado que tanto (R) - como (S) -BINOL están disponibles comercialmente en forma ópticamente pura, este proceso asimétrico permite la síntesis de ambos enantiómeros de α-hidroxiésteres y sus derivados. Sin embargo, este método solo es aplicable a olefinas 1,1-disustituidas, debido a la modesta acidez de Lewis del complejo titanio-BINOL.
Como se muestra en la Figura 13, Corey y colaboradores proponen un estado de transición temprano para esta reacción, con el objetivo de explicar la alta enantioselectividad observada (asumiendo que la reacción es exotérmica calculada a partir de energías de enlace estándar). Incluso si no se conoce la estructura del catalizador activo, el modelo de Corey propone lo siguiente: el aldehído se activa por complejación con el catalizador quiral (R) -BINOL-TiX 2 por el par de electrones solitarios de formilo syn con el hidrógeno de formilo para formar un estructura de Ti pentacoordinada. El enlace de hidrógeno CH-O se produce con el par solitario de oxígeno estereoelectrónicamente más favorable del ligando BINOL. En tal estructura, la (re) cara superior del grupo formilo es mucho más accesible a un ataque nucleófilo, ya que la cara inferior (si) está protegida por el resto naftol vecino, proporcionando así la configuración observada del producto.
La síntesis formal total de laulimalide (Figura 14) ilustra la robustez de la reacción desarrollada por Mikami. La laulimalida es un producto natural marino, un metabolito de varias esponjas que podría encontrar un uso potencial como agente antitumoral, debido a su capacidad para estabilizar los microtúbulos. Uno de los pasos clave en la estrategia utilizada para la síntesis del fragmento C3-C16 fue una reacción de eno catalizada quiralmente que instaló el estereocentro C15. El tratamiento del grupo alilo terminal del compuesto 1 con glioxilato de etilo en presencia de (S) -BINOL-TiBr 2 catalítico proporcionó el alcohol requerido con un rendimiento del 74% y> 95% ds. Este método eliminó la necesidad de un grupo protector o cualquier otra funcionalidad al final de la molécula. Además, al llevar a cabo esta reacción, Pitts et al. logró evitar las duras condiciones y los bajos rendimientos asociados con la instalación de unidades de exo-metileno al final de la síntesis.
Complejos quirales C2-simétricos Cu (II) y síntesis de (+) - azaspiracid-1
Evans y colaboradores han ideado un nuevo tipo de catalizadores enantioselectivos de Cu (II) simétricos en C2 a los que los sustratos pueden quelar a través de dos grupos carbonilo. Se encontró que los catalizadores producían altos niveles de inducción asimétrica en varios procesos, incluida la reacción eno del glioxilato de etilo con diferentes olefinas inactivadas. La Figura 15 revela los tres catalizadores que encontraron que eran los más efectivos para producir alfa-hidroxi ésteres gamma-delta-insaturados con altos rendimientos y excelentes enantio-selectividades. Lo que tiene de especial el compuesto 2 es que es estable en un banco y se puede almacenar indefinidamente, lo que lo hace cómodo de usar. La reacción tiene un amplio alcance, como se muestra en la Figura 16, debido a la alta acidez de Lewis de los catalizadores, que pueden activar olefinas incluso débilmente nucleófilas, como 1-hexeno y ciclohexeno.
En el caso de los catalizadores 1 y 2, se ha propuesto que la inducción asimétrica por parte de los catalizadores resulta de la formación de un complejo catalizador plano cuadrado-glioxilato (Figura 17), en el que la cara Re del aldehído es bloqueada por el terc. sustituyentes -butilo, permitiendo así que las olefinas entrantes ataquen solo la cara de Si. Sin embargo, este modelo no tiene en cuenta la inducción observada cuando se empleó el catalizador 3. La opinión actual es que la geometría del centro metálico se vuelve tetraédrica, de modo que la cara con protección estérica del resto aldehído es la cara Re.
Inicialmente, el valor del método desarrollado por Evans y colaboradores se demostró al convertir con éxito el alfa-hidroxi éster resultante en el correspondiente éster metílico, ácido libre, amida de Weinreb y alfa-azido éster, sin ninguna racemización, como se muestra en la Figura 18. El desplazamiento de azida del alcohol que resulta de la reacción del carbonilo proporciona una ruta fácil hacia la síntesis de aminoácidos protegidos ortogonalmente.
La utilidad sintética de los catalizadores quirales de Cu (II) simétricos en C2 se reveló verdaderamente en la formación del estereocentro C17 del fragmento de anillo CD de (+) - azaspiracid-1, una toxina muy potente (citotóxica para células de mamíferos) producida en cantidades minúsculas de múltiples especies de mariscos, incluidos mejillones, ostras, vieiras, almejas y berberechos. Como se muestra en la Figura 19, la reacción que establece el estereocentro C17 es catalizada por 1% mol de Cu (II) complejo 2 (Figura 15), y los autores señalan que se puede realizar en una escala de 20 gy aún dar muy buenos rendimientos. y excelentes enantioselectividades. Además, el producto se puede convertir fácilmente en la amida de Weinreb correspondiente, sin ninguna pérdida de selectividad, lo que permite la fácil introducción del grupo metilo C14. Por lo tanto, este nuevo proceso enantioselectivo catalítico desarrollado por Evans y colaboradores se puede integrar fácilmente en proyectos de síntesis complejos, particularmente al principio de la síntesis, cuando los altos rendimientos y las enantioselectividades son de suma importancia.
Ver también
- Reacción de Diels-Alder
- Reacción de tiol-eno
- Ciertos isotoluenos se isomerizan por un mecanismo eno