Equinocandina - Echinocandin

Las equinocandinas son una clase de fármacos antifúngicos que inhiben la síntesis de β-glucano en la pared celular de los hongos mediante la inhibición no competitiva de la enzima 1,3-β glucano sintasa . La clase se ha denominado la " penicilina de los antifúngicos", junto con las papulacandinas relacionadas , ya que su mecanismo de acción se asemeja al de la penicilina en las bacterias. Los β-glucanos son polímeros de carbohidratos que se entrecruzan con otros componentes de la pared celular fúngica, el equivalente fúngico del peptidoglicano bacteriano . La caspofungina , micafungina y anidulafungina son derivados semisintéticos de equinocandina con uso clínico limitado debido a su solubilidad, espectro antifúngico y propiedades farmacocinéticas.

Usos médicos

Los fármacos y candidatos a fármacos de esta clase son fungicidas contra algunas levaduras (la mayoría de las especies de Candida , pero no Cryptococcus , Trichosporon y Rhodotorula ). Las equinocandinas también han mostrado actividad contra las biopelículas de Candida , especialmente en actividad sinérgica con anfotericina B y actividad aditiva con fluconazol. Las equinocandinas son fungistáticas contra algunos mohos ( Aspergillus , pero no Fusarium y Rhizopus ) y modesta o mínimamente activas contra los hongos dimórficos ( Blastomyces e Histoplasma ). Tienen cierta actividad contra las esporas del hongo Pneumocystis jirovecii , anteriormente conocido como Pneumocystis carinii . La caspofungina se usa en el tratamiento de la neutropenia febril y como terapia de "rescate" para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. La micafungina se utiliza como profilaxis contra infecciones por Candida en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas.

Efectos secundarios

Los tres agentes se toleran bien y los efectos adversos más comunes son fiebre, erupción cutánea, náuseas y flebitis en el lugar de la infusión. También pueden causar una reacción similar a la histamina (enrojecimiento) cuando se administran demasiado rápido. La toxicidad es poco común. Su uso se ha asociado con niveles elevados de aminotransferasas y fosfatasa alcalina.

Química

Las equinocandinas que se utilizan clínicamente en la actualidad son neumocandinas semisintéticas, que son químicamente lipopéptidos por naturaleza, que consisten en grandes hexapéptoides cíclicos. La caspofungina, micafungina y anidulafungina son antibióticos hexapéptidos cíclicos similares ligados a cadenas de ácidos grasos de acilo N-enlazadas modificadas largas. Las cadenas actúan como anclajes en la membrana celular de los hongos para facilitar la actividad antifúngica. Debido a su limitada biodisponibilidad oral, las equinocandinas se administran mediante infusión intravenosa.

Mecanismo de acción

Las equinocandinas inhiben de forma no competitiva el complejo enzimático beta-1,3-D-glucano sintasa en hongos susceptibles a perturbar la síntesis de glucano de las células fúngicas. La destrucción del beta-glucano previene la resistencia contra las fuerzas osmóticas, lo que conduce a la lisis celular. Tienen actividad fungistática contra especies de Aspergillus . y actividad fungicida contra la mayoría de las especies de Candida , incluidas las cepas resistentes al fluconazol. Los modelos in vitro y de ratón muestran que las equinocandinas también pueden mejorar las respuestas inmunitarias del huésped al exponer epítopos de beta-glucano altamente antigénicos que pueden acelerar el reconocimiento celular del huésped y las respuestas inflamatorias.

Resistencia

La resistencia a las equinocandinas es poco común entre Candida spp. Sin embargo, los estudios de casos han mostrado cierta resistencia en C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C. tropicalis y C. parapsilosis . Los patrones de resistencia incluyen alteraciones en la glucano sintasa (complejo Fks1-Fks2), sobreexpresión de bombas de eflujo, fortalecimiento de la pared celular por aumento de la producción de quitina, regulación al alza de las vías de respuesta al estrés y desregulación de las vías de reparación de los desajustes. Además, algunas especies y cepas de Candida spp. y Aspergillus spp. muestran un "efecto paradójico", es decir, son susceptibles a bajas concentraciones pero resistentes a altas concentraciones en estudios de microdilución en caldos.

Varias levaduras no candida, por ejemplo, Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula y Blastoschizomyces y hongos filamentosos como Fusarium , zygomycetes y Scedosporium son a menudo resistentes a las equinocandinas. Histoplasma , Blastomyces y Coccidioides , especialmente sus formas de levadura.

Farmacocinética

Debido al gran peso molecular de las equinocandinas, tienen poca biodisponibilidad oral y se administran por infusión intravenosa. Además, sus grandes estructuras limitan la penetración en el líquido cefalorraquídeo, la orina y los ojos. En el plasma, las equinocandinas tienen una gran afinidad por las proteínas séricas. Las equinocandinas no tienen interacciones primarias con CYP450 o bombas de glucoproteína P. La caspofungina tiene una farmacocinética trifásica no lineal, mientras que la micafungina (metabolizada en el hígado por la arilsulfatasa, la catecol O-metiltransferasa y la hidroxilación) y la anidulafungina (que se degrada espontáneamente en el sistema y se excreta principalmente como metabolito en la orina) tienen eliminación lineal. Los pacientes más jóvenes presentan una tasa de eliminación más rápida de micafungina y caspofungina.

Interferencia

La caspofungina tiene alguna interferencia con el metabolismo de la ciclosporina y la micafungina tiene alguna interferencia con el sirolimus (rapamicina), pero la anidulafungina no necesita ajustes de dosis cuando se administra con ciclosporina, tacrolimus o voriconazol .

Ventajas

Ventajas de las equinocandinas:

• Amplio rango (especialmente contra todas las Candida ), por lo que se puede administrar empíricamente en neutropenia febril y trasplante de células madre.
• Se puede utilizar en caso de Candida resistente a los azoles o como agente de segunda línea para la aspergilosis refractaria.
• Larga vida media (eliminación polifásica: fase alfa 1-2 horas + fase beta 9-11 horas + fase gamma 40-50 horas)
• Baja toxicidad: solo liberación de histamina (3%), fiebre (2,9%), náuseas y vómitos (2,9%) y flebitis en el lugar de la inyección (2,9%), muy raramente alergia y anafilaxia
• No es un inhibidor, inductor o sustrato del sistema del citocromo P450, ni de la glicoproteína P, por lo que las interacciones farmacológicas son mínimas
• Falta de interferencia por insuficiencia renal y hemodiálisis.
• No es necesario ajustar la dosis en función de la edad, el sexo o la raza.
• Mejor (o no menos eficaz) que la anfotericina B y el fluconazol contra las infecciones por levaduras (principalmente Candida, NO una forma dimórfica de levadura )

Desventajas

Desventajas de las equinocandinas:

• Cryptococcus , Trichosporon y zygomycetes a menudo son resistentes a las equinocandinas y muestran una actividad débil contra las formas de levadura de Histoplasma , Blastomyces y Coccidioides .
• Embriotóxico en estudios con animales (categoría C), por lo tanto, debe evitarse si es posible durante el embarazo.
• Algunos necesitan un ajuste de dosis para pacientes con enfermedad hepática.
• Pobre penetración ocular en endoftalmitis fúngica

Ejemplos de

Lista de equinocandinas:

• Neumocandinas (hexapéptidos cíclicos unidos a un ácido graso de cadena larga)
• Equinocandina B no utilizado clínicamente, riesgo de hemólisis
• Cilofungina retirada de los ensayos debido a la toxicidad del disolvente
• Caspofungina (nombre comercial Cancidas, de Merck)
• Micafungina (FK463) (nombre comercial Mycamine, de Astellas Pharma.)
• Anidulafungina (VER-002, V-equinocandina, LY303366) (nombre comercial Eraxis, de Pfizer)
• Rezafungin, anteriormente CD101 IV, se considera que la rezafungina es la equinocandina más segura, que también actúa durante más tiempo (dosis única semanal). Está desarrollado por Cidara Therapeutics. El ensayo STRIVE (fase 2) mostró que el tratamiento semanal con Rezafungin era seguro y eficaz en el tratamiento de la candidemia y / o candidiasis invasiva.

Historia

El descubrimiento de equinocandinas se derivó de estudios sobre papulacandinas aisladas de una cepa de Papularia sphaerosperma (Pers.), Que eran liposacáridos, es decir, derivados de ácidos grasos de un disacárido que también bloqueaba el mismo objetivo, la 1,3-β glucano sintasa, y tenían acción. solo en Candida spp. (espectro estrecho). El cribado de productos naturales de fermentación fúngica en la década de 1970 condujo al descubrimiento de las equinocandinas, un nuevo grupo de antifúngicos con amplia actividad contra Candida spp. Una de las primeras equinocandinas del tipo neumocandina, descubierta en 1974, la equinocandina B, no pudo usarse clínicamente debido al riesgo de alto grado de hemólisis. El cribado de análogos semisintéticos de las equinocandinas dio lugar a la cilofungina, el primer análogo de equinofungina en entrar en ensayos clínicos, en 1980, que, se presume, fue posteriormente retirado por una toxicidad debida al sistema disolvente necesario para la administración sistémica. Más tarde se descubrió que los análogos de neumocandina semisintéticos de las equinocandinas tenían el mismo tipo de actividad antifúngica, pero baja toxicidad. La primera de estas equinocandinas más nuevas aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos fue la caspofungina, y más tarde también se aprobaron la micafungina y la anidulafungina. Todas estas preparaciones tienen una biodisponibilidad oral muy baja, por lo que deben administrarse por vía intravenosa para que sean útiles. Las equinocandinas se han convertido en uno de los tratamientos de primera línea para Candida antes de que se identifique la especie, e incluso como profilaxis antifúngica en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas.

Ver también

• Papulacandina B

Referencias

enlaces externos

• Medios relacionados con las equinocandinas en Wikimedia Commons