Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano - Early-onset Alzheimer's disease

Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano
Especialidad Neurología

La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano , también llamada la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano , la enfermedad de Alzheimer más joven de aparición o EA de inicio precoz , es la enfermedad de Alzheimer diagnosticados antes de la edad de 65. Es una forma poco frecuente de la enfermedad de Alzheimer, lo que representa sólo el 5-10% de todos Casos de Alzheimer. Aproximadamente el 60% tiene antecedentes familiares positivos de Alzheimer y el 13% de ellos se hereda de forma autosómica dominante. La mayoría de los casos de Alzheimer de inicio temprano, sin embargo, comparten los mismos rasgos que la forma de "inicio tardío" y no son causados ​​por mutaciones genéticas conocidas. Poco se sabe sobre cómo comienza.

La EA de inicio temprano no familiar puede desarrollarse en personas de entre 30 y 40 años, pero esto es extremadamente raro, y la mayoría de las personas de 50 o 60 años se ven afectadas.

Historia de la enfermedad de Alzheimer

Artículo principal: Enfermedad de Alzheimer § Historia

Los síntomas de la enfermedad como una entidad nosológica distinta fueron identificados por primera vez por Emil Kraepelin , y la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906. En este sentido, la enfermedad fue co-descubierta por Kraepelin y Alzheimer, quienes trabajaron en el laboratorio de Kraepelin. . Debido a la importancia abrumadora que Kraepelin atribuía a encontrar la base neuropatológica de los trastornos psiquiátricos, Kraepelin tomó la decisión de que la enfermedad llevaría el nombre de Alzheimer.

Enfermedad de Alzheimer familiar

La enfermedad de Alzheimer familiar (FAD) o la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano (EOFAD) es una forma poco común de la enfermedad de Alzheimer que generalmente ataca antes en la vida, definida como antes de los 65 años (generalmente entre los 30 y 60 años de edad) y es hereditaria. de forma autosómica dominante , identificada por la genética y otras características como la edad de aparición. La EA familiar requiere que el paciente tenga al menos un familiar de primer grado con antecedentes de EAO. La FAD suele implicar a múltiples personas afectadas en una o más generaciones. Los casos no familiares de EA se denominan EA "esporádicos", en los que los factores de riesgo genéticos son menores o poco claros.

Si bien se estima que la EA familiar de inicio temprano representa solo el 1% del total de la enfermedad de Alzheimer, ha presentado un modelo útil para estudiar varios aspectos del trastorno. Actualmente, las mutaciones del gen de la EA familiar de inicio temprano guían la gran mayoría del descubrimiento y desarrollo terapéutico basado en modelos animales para la EA.

Características clínicas

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia y generalmente ocurre en la vejez . Es invariablemente fatal, generalmente dentro de los 10 años posteriores a los primeros signos. Los primeros signos de la EA incluyen una pérdida de memoria inusual, particularmente al recordar eventos recientes y los nombres de personas y cosas, afasia progresiva primaria logopénica . A medida que avanza la enfermedad, el paciente presenta problemas más graves, queda sujeto a cambios de humor e incapaz de realizar actividades complejas como conducir. Otros hallazgos comunes incluyen confusión, juicio deficiente, alteración del lenguaje, agitación, abstinencia, alucinaciones, convulsiones, rasgos parkinsonianos, aumento del tono muscular, mioclonías, incontinencia y mutismo. En las últimas etapas, olvidan cómo hacer cosas simples como cepillarse el cabello y luego requieren cuidados de tiempo completo.

Histológicamente , la EA familiar es prácticamente indistinguible de otras formas de la enfermedad. Se pueden observar depósitos de amiloide en secciones de tejido cerebral . Esta proteína amiloide forma placas y ovillos neurofibrilares que progresan a través del cerebro. En muy raras ocasiones, la placa puede ser única o no característica de la EA; esto puede suceder cuando ocurre una mutación en uno de los genes que crea una proteína funcional, pero malformada, en lugar de los productos génicos ineficaces que generalmente resultan de mutaciones.

La neurobiología subyacente de esta enfermedad está empezando a entenderse recientemente. Los investigadores han estado trabajando en el mapeo de las vías de inflamación asociadas con el desarrollo, la progresión y las propiedades degenerativas de la EA. Las moléculas principales involucradas en estas vías incluyen células gliales (específicamente astrocitos y microglía), compuestos beta-amiloides y proinflamatorios. A medida que las neuronas se lesionan y mueren en todo el cerebro, las conexiones entre las redes de neuronas pueden romperse y muchas regiones del cerebro comienzan a encogerse. En las etapas finales de la enfermedad de Alzheimer, este proceso, llamado atrofia cerebral, está muy extendido y causa una pérdida significativa de volumen cerebral. Esta pérdida de volumen cerebral afecta la capacidad de vivir y funcionar correctamente y, en última instancia, resulta fatal.

El beta-amiloide es una pequeña porción de una proteína más grande llamada proteína precursora amiloide (APP). Una vez que se activa la APP, se corta en secciones más pequeñas de otras proteínas. Uno de los fragmentos producidos en este proceso de corte es el β-amiloide. El β-amiloide es "más pegajoso" que cualquier otro fragmento producido a partir de la APP cortada, por lo que inicia un proceso de acumulación en el cerebro, que se debe a diversas anomalías genéticas y bioquímicas. Finalmente, los fragmentos forman oligómeros, luego fibrillas, láminas beta y finalmente placas. La presencia de placas de β-amiloide en el cerebro hace que el cuerpo reclute y active células microgliales y astrocitos.

Genética

La EA familiar se hereda de forma autosómica dominante.

La enfermedad de Alzheimer familiar es causada por una mutación en uno de al menos tres genes, que codifican presenilina 1 , presenilina 2 y APP. Se están estudiando otras mutaciones genéticas.

PSEN1 - Presenilina 1

Sherrington (1995) identificó el gen de la presenilina 1 ( PSEN1 ubicado en el cromosoma 14) y se han identificado múltiples mutaciones. Las mutaciones en este gen causan el Alzheimer familiar tipo 3 con certeza y, por lo general, antes de los 50 años. Este tipo representa el 30-70% de EOFAD. Esta proteína se ha identificado como parte del complejo enzimático que escinde el péptido beta amiloide de la APP (ver más abajo).

El gen contiene 14 exones y la porción codificante se estima en 60 kb, como informaron Rogaev (1997) y Del-Favero (1999). La proteína que codifica el gen (PS1) es una proteína de membrana integral. Como afirma Ikeuchi (2002), escinde la proteína Notch1, por lo que Koizumi (2001) cree que tiene un papel en la somitogénesis en el embrión. También tiene acción sobre una proteína precursora de amiloide, lo que le confiere su probable papel en la patogénesis de la FAD. Se han encontrado homólogos de PS1 en plantas, invertebrados y otros vertebrados.

Algunas de las mutaciones en el gen, de las cuales se conocen más de 90, incluyen: His163Arg, Ala246Glu, Leu286Val y Cys410Tyr. La mayoría muestra penetrancia completa , pero una mutación común es Glu318Gly y esto predispone a los individuos a la EA familiar, y un estudio de Taddei (2002) encontró una incidencia del 8,7% en pacientes con EA familiar.

PSEN2 - Presenilina 2

El gen de la presenilina 2 ( PSEN2 ) es muy similar en estructura y función a PSEN1 . Se encuentra en el cromosoma 1 (1q31-q42) y las mutaciones en este gen causan FAD tipo 4. Este tipo representa menos del 5% de todos los casos de EOFAD. El gen fue identificado por Rudolph Tanzi y Jerry Schellenberg en 1995. Un estudio posterior de Kovacs (1996) mostró que las proteínas PS1 y PS2 se expresan en cantidades similares, y en los mismos orgánulos entre sí, en células neuronales de mamíferos . Levy-Lahad (1996) determinó que PSEN2 contenía 12 exones, 10 de los cuales eran exones codificantes, y que el transcrito primario codifica un polipéptido de 448 aminoácidos con 67% de homología con PS1 . Esta proteína se ha identificado como parte del complejo enzimático que escinde el péptido beta amiloide de la APP (ver más abajo).

Las mutaciones no se han estudiado tanto como PSEN1 , pero se han identificado distintas variantes alélicas. Estos incluyen Asn141Ile, que fue identificado primero por Rudolph Tanzi y Jerry Schellenberg en familias alemanas del Volga con enfermedad de Alzheimer familiar (Levy-Lahad et al. Nature, 1995). Uno de estos estudios de Nochlin (1998) encontró angiopatía amiloide grave en los individuos afectados de una familia. Este fenotipo puede explicarse por un estudio de Tomita (1997) que sugiere que la mutación Asn141Ile altera el metabolismo de la APP provocando un aumento de la tasa de deposición de proteínas en las placas.

Otras variantes alélicas son Met239Val que fue identificado en un pedigrí italiano por Rogaev (1995) quien también sugirió desde el principio que el gen puede ser similar a PSEN1, y una mutación Asp439Ala en el exón 12 del gen que es sugerido por Lleo (2001) para cambiar el procesamiento endoproteolítico de la PS2.

APP - proteína precursora de beta amiloide (A4)

Artículo principal: mutación sueca
Procesamiento de la proteína precursora amiloide

Las mutaciones en la proteína precursora de la beta amiloide A4 (APP) ubicada en el brazo largo del cromosoma 21 (21q21.3) causan la enfermedad de Alzheimer familiar.

Este tipo representa no más del 10-15% de EOFAD.

Tres de las diferentes mutaciones de APP identificadas y caracterizadas son la mutación sueca , la mutación de London (APP V717I) y la mutación ártica . Los análisis funcionales de estas mutaciones han aumentado significativamente la comprensión de la patogénesis de la enfermedad. Mientras que la mutación sueca , ubicada en el sitio de escisión para la β-secretasa, da como resultado una producción general mayor de péptidos Aβ al aumentar la escisión β-secretoria, la mutación de London , así como otras mutaciones en la APP en el codón 717, desplaza la proporción de especies de Aβ tóxicas con respecto al péptido de 42 aminoácidos de longitud más propenso a agregados, mientras que la mutación ártica conduce a un cambio de conformación del péptido Aβ y una mayor formación de protofibrillas de Aβ tóxicas.

Fisiopatología

Después de la escisión por la β-secretasa , la APP es escindida por un complejo proteico unido a la membrana llamado γ-secretasa para generar Aβ. Las presenilinas 1 y 2 son los centros enzimáticos de este complejo junto con la nicastrina, Aph1 y PEN-2. La escisión por alfa-secretasa de APP, que impide la producción de Aβ, es el evento de procesamiento más común para APP. Se han descubierto 21 mutaciones alélicas en el gen APP. Estos garantizan la aparición de la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano y todos ocurren en la región del gen APP que codifica el dominio Aβ.

Prueba genética

Las pruebas genéticas están disponibles para individuos sintomáticos y familiares asintomáticos. Entre las familias con EOFAD, el 40-80% tendrá una mutación detectable en el gen APP, PSEN1 o PSEN2. Por lo tanto, algunas familias con EOFAD no tendrán una mutación identificable según las pruebas actuales.

Impacto del Alzheimer de inicio temprano

El momento atípico del curso de vida del Alzheimer de inicio temprano significa que presenta impactos distintivos sobre la experiencia. Por ejemplo, la enfermedad puede tener efectos devastadores en los cuidadores, cuidadores y familiares de los pacientes.

Quienes trabajan pierden la capacidad de realizar su trabajo de manera competente y se ven obligados a jubilarse anticipadamente. Cuando esto se pueda predecir, los empleados deben discutir su futuro con sus empleadores y la pérdida de habilidades que esperan enfrentar. Aquellos que se ven obligados a jubilarse anticipadamente pueden no tener acceso a la gama completa de beneficios disponibles para aquellos que se jubilan a la edad mínima establecida por el gobierno. En algunos trabajos, un error puede tener consecuencias devastadoras en una gran cantidad de personas, y se han informado casos en los que una persona con Alzheimer de inicio temprano que no es consciente de su condición ha causado angustia.

Las personas más jóvenes con Alzheimer también pueden perder la capacidad de ocuparse de sus propias necesidades, como la administración del dinero.

Sin embargo, también se ha destacado que las conceptualizaciones de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento deberían resistir la noción de que existen dos condiciones distintas. Un modelo binario, que se centre en particular en las necesidades de los más jóvenes, podría llevar a subestimar los desafíos que experimentan las personas mayores.

Ver también

Referencias

enlaces externos

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