eIF2 - eIF2
El factor de iniciación eucariota 2 ( eIF2 ) es un factor de iniciación eucariota . Es necesario para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción eucariota . eIF2 media la unión de tRNA i Met al ribosoma de una manera dependiente de GTP . eIF2 es un heterotrímero que consta de una subunidad alfa (también llamada subunidad 1, EIF2S1), una beta (subunidad 2, EIF2S2) y una subunidad gamma (subunidad 3, EIF2S3).
Una vez que se ha completado la fase de inicio, el eIF2 se libera del ribosoma unido al GDP como un complejo binario inactivo. Para participar en otra ronda de iniciación de la traducción, este PIB debe cambiarse por GTP.
Función
El eIF2 es un factor esencial para la síntesis de proteínas que forma un complejo ternario (TC) con GTP y el iniciador Met - tRNA i Met . Después de su formación, el TC se une a la subunidad ribosómica 40S para formar el complejo de preiniciación 43S (43S PIC). Se cree que el ensamblaje de 43S PIC es estimulado por los factores de iniciación eIF1 , eIF1A y el complejo eIF3 de acuerdo con experimentos in vitro . El 43S PIC luego se une al ARNm que ha sido previamente desenrollado por el complejo eIF4F . Las proteínas 43S PIC y eIF4F forman un nuevo complejo 48S en el ARNm, que comienza a buscar a lo largo del ARNm el codón de inicio (AUG). Tras el apareamiento de bases del codón AUG con el Met-tRNA, eIF5 (que es una proteína activadora de GTPasa , o GAP) se recluta en el complejo e induce a eIF2 a hidrolizar su GTP. Esto hace que eIF2-GDP se libere de este complejo 48S y la traducción comience después del reclutamiento de la subunidad ribosómica 60S y la formación del complejo de iniciación 80S . Finalmente, con la ayuda del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) eIF2B , el GDP en eIF2 se intercambia por un GTP y las reformas del complejo ternario para una nueva ronda de iniciación de la traducción.
Estructura
eIF2 es un heterotrímero de una masa molar total de 126 kDa que se compone de las tres subunidades: α (subunidad 1), β (subunidad 2) y γ (subunidad 3). Las secuencias de las tres subunidades están muy conservadas (las identidades de aminoácidos por pares para cada subunidad oscilan entre 47 y 72% cuando se comparan las proteínas de Homo sapiens y Saccharomyces cerevisiae ).
| subunidad | Alfa | Beta | Gama |
|---|---|---|---|
| Peso molecular / kDa | 36 | 38 | 52 |
| Semejanza | Familia eIF2-alpha IPR011488 |
Familia eIF2-beta / eIF5 IPR002735 |
Familia de factores de elongación de unión a GTP (y otros) P41091 |
| Interacciones | Unión de eIF5, eIF2B y ARN | Unión de GTP y ARN |
La subunidad α contiene el objetivo principal para la fosforilación , una serina en la posición 51. También contiene un dominio de motivo S1, que es un sitio de unión potencial de ARN. Por lo tanto, la subunidad α puede considerarse la subunidad reguladora del trímero.
La subunidad β contiene múltiples sitios de fosforilación (residuos 2, 13, 67, 218). Lo que es importante considerar es que también hay tres grupos de lisina en el dominio N-terminal (NTD), que son importantes para la interacción con eIF2B. Además, la secuencia de la proteína comprende un motivo de dedo de zinc que se demostró que juega un papel tanto en la formación del complejo ternario como del complejo de preiniciación 43S. También hay dos secuencias de unión a nucleótidos de guanina que no se ha demostrado que estén implicadas en la regulación de la actividad de eIF2. También se cree que la subunidad β interactúa tanto con el tRNA como con el mRNA.
La subunidad γ comprende tres sitios de unión de nucleótidos de guanina y se sabe que es el principal sitio de acoplamiento para GTP / GDP. También contiene una cavidad tRNA vinculante que ha sido demostrado por cristalografía de rayos X . Un motivo de nudillos de zinc puede unir un catión Zn 2+ . Está relacionado con algunos factores de elongación como EF-Tu .
Regulación
La actividad de eIF2 está regulada por un mecanismo que implica tanto el intercambio de nucleótidos de guanina como la fosforilación. La fosforilación tiene lugar en la subunidad α, que es un objetivo para una serie de serina quinasas que fosforilan la serina 51. Esas quinasas actúan como resultado de estrés como la privación de aminoácidos ( GCN2 ), estrés ER ( PERK ), la presencia de Deficiencia de hemo ( HRI ) de dsRNA ( PKR ) o interferón . Una vez fosforilado, eIF2 muestra una mayor afinidad por eIF2B, su GEF. Sin embargo, eIF2B puede intercambiar GDP por GTP solo si eIF2 está en su estado no fosforilado. Sin embargo, el eIF2 fosforilado, debido a su unión más fuerte, actúa como un inhibidor de su propio GEF (eIF2B). Dado que la concentración celular de eIF2B es mucho más baja que la de eIF2, incluso una pequeña cantidad de eIF2 fosforilado puede abolir completamente la actividad de eIF2B por secuestro. Sin el GEF, el eIF2 ya no puede volver a su estado activo (vinculado al GTP). Como consecuencia, la traducción se detiene ya que la iniciación ya no es posible sin ningún complejo ternario disponible. Además, la baja concentración de complejo ternario permite la expresión de GCN4 (condición de hambre), lo que, a su vez, da como resultado una mayor activación de los genes de síntesis de aminoácidos.
Enfermedad
Dado que eIF2 es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción y, por lo tanto, la síntesis de proteínas, los defectos en eIF2 suelen ser letales. La proteína está altamente conservada entre las especies evolutivas remotas, lo que indica un gran impacto de las mutaciones en la viabilidad celular. Por tanto, no se pueden observar enfermedades directamente relacionadas con mutaciones en eIF2. Sin embargo, hay muchas enfermedades causadas por la regulación a la baja de eIF2 a través de sus quinasas aguas arriba. Por ejemplo, se encontraron concentraciones aumentadas de PKR activo y eIF2 inactivo (fosforilado) en pacientes que padecían enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . También hay un ejemplo probado de una enfermedad relacionada con el GEF eIF2B. Las mutaciones en las cinco subunidades de eIF2B podrían estar relacionadas con la leucoencefalopatía , una enfermedad que hace que desaparezca la sustancia blanca del cerebro. Todavía no se comprende completamente por qué solo las células cerebrales parecen verse afectadas por estos defectos. Los niveles potencialmente reducidos de proteínas reguladoras inestables podrían desempeñar un papel en el desarrollo de las enfermedades mencionadas.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- EIF-2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Iniciación de la traducción dependiente de la tapa de Nature Reviews Microbiology. Una buena imagen y una visión general de la función de los factores de iniciación.