Antígeno nuclear 2 del virus de Epstein-Barr - Epstein–Barr virus nuclear antigen 2

El antígeno nuclear 2 del virus de Epstein-Barr (EBNA-2) es una de las seis proteínas nucleares virales del VEB que se expresan en los linfocitos B infectados de forma latente y es una proteína transactivadora . EBNA2 participa en la regulación de la transcripción viral latente y contribuye a la inmortalización de las células infectadas por EBV. EBNA2 actúa como una molécula adaptadora que se une a proteínas de unión a ADN específicas de secuencia celular , proteína de unión a señal de recombinación JK ( RBP-JK ) y PU.1 , además de trabajar con múltiples miembros del complejo de transcripción de ARN polimerasa II .

Estructura

EBNA2 tiene un dominio de activación ácido, que puede interactuar con muchos factores de transcripción y coactivadores generales diferentes. Regulación de la iniciación de la transcripción y la elongación por EBNA 2 se realiza a través de parte dependiente de ciclina quinasa 9 dependiente (CDK9) fosforilación de la ARN polimerasa de dominio C-terminal .

Mecanismo

EBNA2 requiere factor de unión del promotor C 1 (CBF1) para ayudar en la unión a su elemento de ADN sensible a cis , el promotor C (Cp). La unión ocurre durante la infección, para generar una transcripción de 120 kb que codifica todos los antígenos nucleares necesarios para la inmortalización por EBV.2 La mutación de los aminoácidos 323 y 324 de EBNA2 , que se encuentran dentro de un motivo de aminoácidos altamente conservado , abolió la interacción con CBF1. La misma mutación también abolió la capacidad de EBNA-2 para activar el Cp.

EBNA-LP y EBNA2 son las dos primeras proteínas expresadas en la infección latente de linfocitos B primarios. EBNA-LP estimula la activación de EBNA2 del promotor LMP1 y del elemento regulador transcripcional bidireccional LMP1 / LMP2B, mientras que EBNA-LP solo tiene un efecto negativo.

EBNA2 transactiva los promotores de los antígenos de membrana latentes LMP , TP1 y TP2. Además, EBNA2 interactúa con un elemento cis sensible a EBNA2 del promotor TP1. Las interacciones con los promotores de TP1 y LMP / TP2 ocurren en al menos un sitio de unión para la proteína represora celular RBP-Jκ . EBNA2 está unido a los elementos promotores sensibles a EBNA2 interactuando con RBP-Jκ, una proteína de unión a secuencia señal de recombinación humana.

Se han descubierto elementos de respuesta específicos que comparten la secuencia central GTGGGAA en varios de los promotores activados por EBNA2. Recientemente se ha identificado una secuencia central similar como sitio de unión en RBP-Jκ. La unión de RBP-Jκ no es suficiente para la activación trans mediada por EBNA2. Una forma activada del receptor Notch puede transactivar una construcción informadora que contiene un hexámero de los dos sitios de unión a RBP-Jκ del promotor TP1. Esto apoya la idea de que EBNA2 actúa como un equivalente funcional de un receptor Notch activado .

EBNA2 también interactúa con el homólogo humano del factor de transcripción de levadura (SNF5 hSNF5 / Ini1) ya que coeluye tanto con hSNF5 / Ini1 como con BRG1. BRG1 es un homólogo humano de SWI / SNF2. Sin embargo, esta interacción está restringida a una subpoblación de EBNA2 viral fosforilado. La interacción EBNA2-hSNF5 / Ini1 añade crédito a la idea de que EBNA2 facilita la transactivación transcripcional actuando como una molécula adaptadora de la transcripción. Posiblemente, EBNA2 se acopla al complejo hSNF-SWI para generar una conformación de cromatina abierta en los genes diana que responden a EBNA2. Esto luego potencia la función del complejo de transcripción RBP-JK-EBNA2-polimerasa II.

Referencias