Patrón molecular asociado al daño - Damage-associated molecular pattern

Los patrones moleculares asociados al daño ( DAMP ) son moléculas dentro de las células que son un componente de la respuesta inmune innata liberada por las células dañadas o moribundas debido a un trauma o una infección por un patógeno . También se conocen como patrones moleculares asociados al peligro , señales de peligro y alarma porque sirven como una señal de advertencia para que el organismo lo advierta de cualquier daño o infección en sus células. Los DAMP son señales de peligro endógenas que se descargan al espacio extracelular en respuesta al daño celular por trauma o patógeno. Una vez que se libera un DAMP de la célula, promueve una respuesta inflamatoria no infecciosa al unirse a un receptor de reconocimiento de patrones . La inflamación es un aspecto clave de la respuesta inmune innata porque se usa para ayudar a mitigar el daño futuro al organismo al eliminar los invasores dañinos del área afectada y comenzar el proceso de curación. A modo de ejemplo, la citoquina IL-1α es un DAMP que se origina dentro del núcleo de la célula, que una vez liberado al espacio extracelular, se une al PRR IL-1R, que a su vez inicia una respuesta inflamatoria al trauma o patógeno que inició la liberación de IL-1 α . En contraste con la respuesta inflamatoria no infecciosa producida por los DAMP, los patrones moleculares asociados a patógenos inician y perpetúan la respuesta inflamatoria inducida por patógenos infecciosos . Muchas DAMP son proteínas nucleares o citosólicas con una función intracelular definida que se liberan fuera de la célula después de una lesión tisular. Este desplazamiento del espacio intracelular al espacio extracelular mueve los DAMP de un ambiente reductor a uno oxidante , provocando su desnaturalización funcional , resultando en su pérdida de función. Fuera de los DAMP nucleares y citosólicos antes mencionados, existen otros DAMP que se originan a partir de diferentes fuentes, como las mitocondrias , los gránulos , la matriz extracelular , el retículo endoplásmico y la membrana plasmática .

Visión general

Los DAMP y sus receptores se caracterizan por:

Historia

Dos artículos que aparecieron en 1994 presagiaron la comprensión más profunda de la reactividad inmune innata, dictando la naturaleza subsiguiente de la respuesta inmune adaptativa. El primero provino de cirujanos de trasplantes que realizaron un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloinjertos renales de cadáver demostró una supervivencia prolongada del paciente y del injerto con una mejoría en los eventos de rechazo agudo y crónico. Especularon que el efecto estaba relacionado con su acción antioxidante sobre la lesión inicial por isquemia / reperfusión del aloinjerto renal , reduciendo así la inmunogenicidad del aloinjerto y las células "muertas agradecidas" o estresadas. Por tanto, se observó que la lesión por reperfusión mediada por radicales libres contribuía al proceso de las respuestas inmunitarias adaptativas innatas y subsiguientes.

El segundo sugirió la posibilidad de que el sistema inmunológico detectara "peligro", a través de una serie de lo que ahora se llama moléculas de patrón molecular asociadas al daño (DAMP), trabajando en conjunto con señales tanto positivas como negativas derivadas de otros tejidos. Por lo tanto, estos artículos presagiaron el sentido moderno del papel de los DAMP y redox revisados ​​aquí, aparentemente importantes para la resistencia tanto de plantas como de animales a los patógenos y la respuesta a la lesión o daño celular. Aunque muchos inmunólogos habían señalado anteriormente que varias "señales de peligro" podrían iniciar respuestas inmunitarias innatas, el "DAMP" fue descrito por primera vez por Seong y Matzinger en 2004.

Ejemplos de

Los DAMP varían mucho según el tipo de célula ( epitelial o mesenquimal ) y el tejido lesionado, pero todos comparten la característica común de estimular una respuesta inmune innata dentro de un organismo.

• Las proteínas DAMP incluyen proteínas intracelulares, como proteínas de choque térmico o HMGB1, y materiales derivados de la matriz extracelular que se generan después de una lesión tisular, como fragmentos de hialuronano.
• Los DAMP no proteicos incluyen ATP, ácido úrico, sulfato de heparina y ADN.

Inhumanos

DAMP de proteínas

1. Cuadro de grupo de alta movilidad 1: HMGB1, un miembro de la familia de proteínas HMG, es una proteína LSP (proteína secretada sin líder) asociada a cromatina prototípica , secretada por células hematopoyéticas a través de una vía mediada por lisosomas . HMGB1 es un mediador principal del choque de endotoxinas y es reconocido como DAMP por ciertas células inmunes, lo que desencadena una respuesta inflamatoria. Se sabe que induce inflamación activando la vía NF-kB al unirse a TLR, TLR4, TLR9 y RAGE (receptor para productos finales de glicación avanzada). HMGB1 también puede inducir la maduración de las células dendríticas mediante la regulación positiva de CD80 , CD83 , CD86 y CD11c , y la producción de otras citocinas proinflamatorias en las células mieloides (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) y puede conducir a una mayor expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1) en las células endoteliales .

1. ADN y ARN: la presencia de ADN en cualquier lugar que no sea el núcleo o las mitocondrias se percibe como un DAMP y desencadena respuestas mediadas por TLR9 y DAI que impulsan la activación celular y la inmunorreactividad. Algunos tejidos, como el intestino, son inhibidos por el ADN en su respuesta inmune porque el intestino está lleno de billones de microbiota , que ayudan a descomponer los alimentos y regular el sistema inmunológico. Sin ser inhibido por el ADN, el intestino detectaría esta microbiota como patógenos invasores e iniciaría una respuesta inflamatoria, que sería perjudicial para la salud del organismo porque, si bien la microbiota puede ser moléculas extrañas dentro del huésped, son cruciales para promover la salud del huésped. De manera similar, los ARN dañados liberados por los queratinocitos expuestos a los rayos UVB activan el TLR3 en los queratinocitos intactos. La activación de TLR3 estimula la producción de TNF-alfa e IL-6, que inician la inflamación cutánea asociada con las quemaduras solares.

1. Proteínas S100: S100 es una familia multigénica de proteínas moduladas por calcio involucradas en actividades reguladoras intracelulares y extracelulares con una conexión con el cáncer, así como con lesiones tisulares, particularmente neuronales. Su función principal es la gestión del almacenamiento y la mezcla de calcio. Aunque tienen varias funciones, incluida la proliferación celular , la diferenciación , la migración y el metabolismo energético , también actúan como DAMP al interactuar con sus receptores (TLR2, TLR4, RAGE) después de que se liberan de los fagocitos .

1. Mono y polisacáridos: la capacidad del sistema inmunológico para reconocer fragmentos de hialuronano es un ejemplo de cómo los DAMP pueden estar hechos de azúcares.

DAMP no proteicos

• Metabolitos de purina: los nucleótidos (p. Ej., ATP ) y nucleósidos (p. Ej., Adenosina ) que han alcanzado el espacio extracelular también pueden servir como señales de peligro mediante la señalización a través de receptores purinérgicos . El ATP y la adenosina se liberan en altas concentraciones después de una ruptura catastrófica de la célula, como ocurre en la muerte celular necrótica . El ATP extracelular desencadena la desgranulación de los mastocitos mediante la señalización a través de los receptores P2X7 . De manera similar, la adenosina desencadena la desgranulación a través de los receptores P1 . El ácido úrico también es una señal de peligro endógena liberada por las células lesionadas. El trifosfato de adenosina (ATP) y el ácido úrico, que son metabolitos de las purinas, activan los inflamasomas de la familia NLR, que contienen el dominio pirina (NLRP) 3 para inducir IL-1β e IL-18.

En plantas

Se ha descubierto que los DAMP en las plantas estimulan una respuesta inmune rápida, pero sin la inflamación que caracteriza a los DAMP en los mamíferos. Al igual que con los DAMP de mamíferos, los DAMP de plantas son de naturaleza citosólica y se liberan en el espacio extracelular después del daño celular causado por un trauma o un patógeno. La principal diferencia en el sistema inmunológico entre plantas y mamíferos es que las plantas carecen de un sistema inmunológico adaptativo , por lo que las plantas no pueden determinar qué patógenos los han atacado antes y, por lo tanto, mediar fácilmente una respuesta inmunitaria eficaz a ellos. Para compensar esta falta de defensa, las plantas utilizan las vías de inmunidad activada por patrones (PTI) e inmunidad activada por efectores (ETI) para combatir el trauma y los patógenos. El PTI es la primera línea de defensa en las plantas y es activado por PAMP para iniciar la señalización en toda la planta de que se ha producido daño en una célula. Junto con el PTI, los DAMP también se liberan en respuesta a este daño, pero como se mencionó anteriormente, no inician una respuesta inflamatoria como sus homólogos mamíferos. El papel principal de los DAMP en las plantas es actuar como señales móviles para iniciar respuestas de heridas y promover la reparación de daños. Se produce una gran superposición entre la vía de PTI y los DAMP en las plantas, y los DAMP de las plantas funcionan eficazmente como amplificadores de PTI. La ETI siempre ocurre después de la vía PTI y la liberación de DAMP, y es una respuesta de último recurso al patógeno o trauma que finalmente resulta en la muerte celular programada. Las vías de señalización de PTI y ETI se utilizan junto con los DAMP para indicar rápidamente al resto de la planta que active su respuesta inmune innata y luche contra el patógeno invasor o medie en el proceso de curación del daño causado por el trauma.

Los DAMP de plantas y sus receptores se caracterizan por:

Muchos DAMP de mamíferos tienen contrapartes de DAMP en las plantas. Un ejemplo es con la proteína del grupo de alta movilidad . Los mamíferos tienen la proteína HMGB1, mientras que Arabidopsis thaliana tiene la proteína HMGB3.

Dianas clínicas en diversos trastornos.

Prevenir la liberación de DAMP y bloquear los receptores de DAMP detendría, en teoría, la inflamación de una lesión o infección y reduciría el dolor del individuo afectado. Esto es especialmente importante durante las cirugías, que tienen el potencial de desencadenar estas vías de inflamación, lo que hace que la cirugía sea más difícil y peligrosa de completar. El bloqueo de DAMP también tiene aplicaciones teóricas en terapéutica para tratar trastornos como artritis , cáncer , isquemia-reperfusión , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . Estas opciones terapéuticas teóricas incluyen:

• Prevención de la liberación de DAMP: terapias proapoptóticas, platinos, piruvato de etilo
• Neutralizar o bloquear los DAMP extracelularmente: anti-HMGB1, rasburicasa, sRAGE, etc.
• Bloqueo de los receptores DAMP o su señalización: antagonistas de moléculas pequeñas de RAGE, antagonistas de TLR4, anticuerpos contra DAMP-R

Los DAMP se pueden utilizar como biomarcadores de enfermedades inflamatorias y posibles dianas terapéuticas. Por ejemplo, el aumento de S100A8 / A9 está asociado con la progresión de los osteofitos en la osteoartritis humana temprana , lo que sugiere que las proteínas S100 pueden usarse como biomarcadores para el diagnóstico del grado progresivo de osteoartritis. Además, DAMP puede ser un factor pronóstico útil para el cáncer. Esto mejoraría la clasificación de los pacientes y se les administraría una terapia adecuada mediante el diagnóstico con DAMP. La regulación de la señalización de DAMP puede ser un objetivo terapéutico potencial para reducir la inflamación y tratar enfermedades. Por ejemplo, la administración de anticuerpos neutralizantes contra HMGB1 o proteína de caja A derivada de HMGB1 truncada mejoró la artritis en modelos de roedores con artritis inducida por colágeno. También se han informado ensayos clínicos con inhibidores de HSP. Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los inhibidores de HSP27, HSP70 y HSP90 se están investigando en ensayos clínicos. Además, el tratamiento con dnaJP1, que es un péptido sintético derivado de DnaJ (HSP40), tuvo un efecto curativo en pacientes con artritis reumatoide sin efectos secundarios críticos. En conjunto, los DAMP pueden ser dianas terapéuticas útiles para diversas enfermedades humanas, incluido el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Los DAMP pueden desencadenar la reepitelización en caso de lesión renal », lo que contribuye a la transición epitelio-mesenquimatosa y, potencialmente, a la diferenciación y proliferación de miofibroblastos . Estos descubrimientos sugieren que los DAMP no solo provocan daño inmunológico, sino también regeneración renal y cicatrización renal. Por ejemplo, los DAMP agonistas de TLR2 activan las células progenitoras renales para regenerar defectos epiteliales en los túbulos lesionados. Los DAMP agonistas de TLR4 también inducen a las células dendríticas renales a liberar IL-22, que también acelera la reepitelización de los túbulos en la AKI. Finalmente, los DAMP también promueven la fibrosis renal al inducir NLRP3, que también promueve la señalización del receptor de TGF-β.

Referencias

Otras lecturas