Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos.
Otros nombres Síndrome de DRESS
Especialidad Inmunología , dermatología  Edita esto en Wikidata

La reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos ( DRESS ), también denominada síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos (DIHS), es una reacción poco común a ciertos medicamentos. Se trata principalmente de una erupción cutánea generalizada, fiebre, inflamación de los ganglios linfáticos y anomalías sanguíneas características, como un nivel anormalmente alto de eosinófilos , un número bajo de plaquetas y un mayor número de glóbulos blancos atípicos (linfocitos) . Sin embargo, DRESS a menudo se complica por una inflamación potencialmente mortal de los órganos internos y el síndrome tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 10%. El tratamiento consiste en suspender el medicamento que causa el problema y brindar cuidados de apoyo. Los corticosteroides sistémicos también se utilizan con frecuencia, pero ningún ensayo clínico controlado ha evaluado la eficacia de este tratamiento.

DRESS se clasifica como una forma de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR). Además de DRESS, SCAR incluye otras cuatro reacciones cutáneas inducidas por fármacos, el síndrome de Stevens-Johnson (SJS); Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de superposición de necrólisis epidérmica tóxica / Stevens-Johnson (SJS / TEN); y Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA). Los trastornos SCAR tienen mecanismos de enfermedad similares . Se están utilizando o desarrollando nuevas estrategias para evaluar a las personas en riesgo de DRESS para ayudarlas a evitar los medicamentos que aumentan el riesgo de DRESS. Se utilizan medicamentos alternativos en todas las personas que dan positivo en estas predisposiciones.

Antes de 1996, había numerosos informes sobre personas que presentaban un trastorno inducido por medicamentos que ahora se reconoce como síndrome DRESS. Por ejemplo, se informó que los anticonvulsivos en la década de 1930, la fenitoína en 1950 y otros medicamentos en los años siguientes lo hicieron. Los informes a menudo nombran el trastorno basándose en el medicamento que lo evoca, por ejemplo, el síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos , el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol y el síndrome de hipersensibilidad a la dapsona . En 1996, sin embargo, se acuñó el término síndrome DRESS en un informe que intentaba simplificar la terminología y consolidar estos diversos síndromes claramente relacionados en un solo trastorno subyacente.

Signos y síntomas

Los síntomas del síndrome de DRESS suelen comenzar de 2 a 6 semanas, pero con poca frecuencia hasta 8 a 16 semanas después de la exposición a un fármaco causante. Los síntomas generalmente incluyen fiebre, una erupción a menudo con picazón que puede ser morbiliforme o consistir principalmente en máculas o placas , edema facial (es decir, hinchazón, que es una característica de la enfermedad), ganglios linfáticos agrandados y a veces dolorosos , y otros síntomas debidos a la inflamación . afectación de órganos internos, más comúnmente hígado, menos comúnmente riñón, pulmón y corazón, y rara vez páncreas u otros órganos. Los hallazgos de laboratorio incluyen un aumento de los recuentos de eosinófilos en sangre y linfocitos atípicos, marcadores sanguíneos elevados de inflamación sistémica (p. Ej . , Velocidad de sedimentación globular , proteína C reactiva ) y evidencia de afectación de órganos internos. La afectación hepática se detecta midiendo los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT), un marcador de lesión de hepatocitos , y fosfatasa alcalina (ALP), un marcador de lesión de las vías biliares , para definir tres tipos de lesión: hepatocelular (ALP elevada, ALT alta / Relación de ALP superior a 5), ​​colestásica (ALP alta, relación ALT / ALP baja de menos de 2) y mixta (ALT y ALP elevados, relación ALT / ALP entre 2 y 5, los valores de corte para lesión colestásica y hepatocelular, respectivamente). La afectación renal es más propensa a ocurrir en personas mayores y en aquellos con enfermedad renal o cardiovascular previa; puede tomar la forma de nefritis intersticial grave , necrosis tubular aguda o vasculitis y puede provocar insuficiencia renal y, con poca frecuencia, ser letal. La afectación pulmonar adopta la forma de neumonitis intersticial , pleuritis o síndrome de dificultad respiratoria aguda ; la minociclina y el abacavir son los principales fármacos responsables de la afectación pulmonar grave. Sin embargo, la afectación pulmonar en este trastorno suele resolverse. La afectación cardíaca generalmente se presenta con evidencia de disfunción ventricular izquierda y cambios en el ECG ; ocurre con más frecuencia en personas que toman minociclina, ampicilina o sulfonamidas, y es una reacción de hipersensibilidad cardíaca clasificada como miocarditis eosinofílica que generalmente se resuelve o una miocarditis eosinofílica necrotizante aguda mucho más grave que tiene una tasa de mortalidad de más del 50%. Las manifestaciones neurológicas del síndrome de DRESS incluyen cefalea, convulsiones, coma y disfunción motora debido a meningitis o encefalitis . Las manifestaciones raras del trastorno incluyen inflamación del páncreas, el tracto gastrointestinal y el bazo.

La siguiente tabla muestra los porcentajes de afectación de órganos y anomalías sanguíneas que se encuentran en personas con síndrome DRESS según varios estudios. Existen grandes variaciones en los porcentajes encontrados en diferentes estudios y poblaciones.

Organo Participación porcentual comentario Anormalidad sanguínea Participación porcentual Comentario
Hígado 59-100% > 90% si se basa en niveles altos de ALT en sangre Eosinofilia 30-95% generalmente visto en> 66% de los casos
Riñón 8-40% > 40% si se basa en niveles altos de BUN o creatinina Linfocitosis sanguínea atípica 27-67% -
Pulmón 5-33% generalmente se resuelve Linfocitosis ~ 3% -
Corazón (reacción de hipersensibilidad) 2-15% generalmente no pone en peligro la vida Leucocitosis hasta 100% debido a eosinofilia y / o linfocitosis
Corazón (miocarditis eosinofílica necrosante) 2-15% mortalidad> 50% Trombocitopenia 3% La trombocitopenia puede preceder y no deberse al síndrome de DRESS
Sistema nervioso ~ 5% generalmente se resuelve ESR elevado ~ 60-70% marcador de inflamación sistémica
Páncreas ~ 5% puede resultar en diabetes Proteína C reactiva elevada ~ 60% marcador de inflamación sistémica

No existe un estándar de oro para el diagnóstico, y se han propuesto al menos dos criterios de diagnóstico, a saber, los criterios RegiSCAR y los criterios del grupo de consenso japonés. Estos dos conjuntos de criterios se detallan en la siguiente tabla.

Criterios de inclusión de RegiSCAR para el síndrome DRESS: 3 de los 4 criterios marcados con estrellas son necesarios para el diagnóstico Criterios de diagnóstico del grupo de consenso japonés para DIHS: se necesitan 7 criterios para el diagnóstico de DIHS o los primeros 5 criterios necesarios para el diagnóstico de DIHS atípico.
Hospitalización eritema macular pruriginoso que contiene pápulas, pústulas o vesículas (generalmente una erupción maculopapular ), que se desarrolla> 3 semanas después de comenzar con el fármaco sospechoso
Reacción sospechosa de estar relacionada con el fármaco Síntomas clínicos prolongados 2 semanas después de la interrupción del fármaco sospechoso
Erupción aguda * Fiebre> 38 ° C
Fiebre> 38 ° C * Anomalías hepáticas (ALT> 100 U / l) u otra afectación de órganos
Linfadenopatía en al menos dos sitios * Anomalías de los leucocitos
Afectación de al menos un órgano interno * Leucocitosis (> 11 x 10 9 / l)
Anomalías en el recuento sanguíneo (linfopenia o linfocitosis *, eosinofilia *, trombocitopenia *) Linfocitosis atípica (> 5%)
Dolor nervioso severo Linfadenopatía
Reactivación del virus del herpes humano 6

Causas

Medicamentos

Los fármacos que comúnmente inducen el síndrome de DRESS ordenados de acuerdo con la acción clínica prevista incluyen los siguientes:

Los medicamentos asociados con el desarrollo de DRESS suelen ser populares, de uso generalizado y / o clínicamente importantes para el control de ciertas enfermedades. Esto es evidente en los medicamentos más comúnmente citados que causan el DRESS, a saber, alopurinol , sulfasalazina y minociclina , así como en causas prominentes pero menos comúnmente citadas del trastorno, como ranelato de estroncio , leflunomida , dapsona y antiinflamatorios no esteroideos. medicamentos ( diclofenaco , celecoxib , ibuprofeno y fenilbutazona ).

Genética

Los estudios han encontrado que ciertas poblaciones que expresan serotipos particulares (es decir, alelos) de HLA-A, HLA-B y / o HLA-C tienen un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS en respuesta a medicamentos específicos. Estas asociaciones incluyen las siguientes:

  • Carbamazepina: los individuos chinos, coreanos, japoneses y europeos que expresan el serotipo HLA (es decir, el alelo) denominado HLA-A31: 01 tienen un riesgo bajo (~ 1%) pero mucho mayor de desarrollar el síndrome en respuesta a la carbamazepina que aquellos que no expresan eso. Los japoneses que expresan los serotipos HLA-A11 o HLA-B51 también tienen un mayor riesgo de desarrollarlo en respuesta a la carbamazepina.
  • Fenitoína: los individuos chinos Han que expresan los serotipos HLA-B13: 01 , HLA-B51: 01 , HLA-B15: 02 , HLA-Cw * 08: 01 o HLA-DRB1 * 16: 02 tienen un mayor riesgo de desarrollar el síndrome en respuesta a la fenitoína.
  • Dapsona: los individuos chinos Han que expresan el serotipo HLA-B13: 01 tienen un mayor riesgo (7,8%) de desarrollar el síndrome DRESS en respuesta a la dapsona.
  • Alopurinol: los individuos chinos han, coreanos, tailandeses y europeos que expresan el serotipo HLA-B58: 01 tienen una mayor incidencia de desarrollar el síndrome en respuesta al alopurinol.
  • Nevirapina: africanos, asiáticos y europeos que expresan HLA-DRB1: 01: 01 o HLA-DRB1: 01: 02 , o serotipos HLA-Cw4 , asiáticos que expresan el serotipo HLA-B35 y australianos y europeos que expresan el serotipo HLA-C04 tienen mayor Incidencias de desarrollar el síndrome en respuesta a la nevirapina.
  • Abacavir: los individuos europeos y africanos que expresan el serotipo HLA-B57: 01 tienen una mayor incidencia (55%) de desarrollar el síndrome en respuesta al abacavir.
  • Vancomicina: los individuos europeos portadores de HLA-A * 32: 01 tienen aproximadamente un 20% de probabilidades de desarrollar el síndrome DRESS después de ≥ 2 semanas de vancomicina

Fisiopatología

Antígenos leucocitarios humanos

Al igual que otros trastornos SCAR inducidos por fármacos, el síndrome DRESS es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en la que un fármaco o su metabolito estimula las células T citotóxicas (es decir, las células T CD8 + ) o las células T auxiliares (es decir, las células T CD4 + ) para iniciar reacciones autoinmunes. que atacan los tejidos propios. El síndrome de DRESS es una reacción SCAR de tipo IV, subtipo IVb. Esto contrasta con SJS, SJS / TEN y TEN, que son reacciones de tipo IV, subtipo IVc y AGEP, que es una reacción de subtipo IVd de tipo IV. Por lo tanto, el síndrome de DRESS se diferencia de los otros trastornos SCAR en que implica la acción de lesionar los tejidos de las células CD4 + y la acción de lesionar los tejidos y las células de los eosinófilos, así como la liberación de las siguientes citocinas: Interleucinas 5 y 13 que simulan la crecimiento, longevidad y activación de eosinófilos; La interleucina 4 , que promueve la diferenciación de células helper T ingenuas en T h 2 células auxiliares que luego sirven para eosinófilos Activar, así como otros tipos de células pro-inflamatorias; IFNγ que activa macrófagos e induce la expresión de moléculas MHC de clase II; y TNFα, que promueve la inflamación pero también tiene acciones destructoras de células.

Al igual que otros fármacos inductores de SCAR, los fármacos inductores del síndrome DRESS o sus metabolitos estimulan las células T CD8 + o T CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. Los estudios indican que el mecanismo por el cual un fármaco o sus metabolitos logran esta estimulación implica subvertir las vías de presentación de antígenos del sistema inmunológico innato . El fármaco o metabolito se une covalentemente con una proteína del huésped para formar un epítopo no propio relacionado con el fármaco . Una célula presentadora de antígeno (APC) absorbe estas proteínas alternativas; los digiere en pequeños péptidos; coloca los péptidos en un surco en el componente de antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) de su complejo principal de histocompatibilidad (es decir, MHC); y presenta los péptidos asociados al MHC al receptor de células T en células T CD8 + o T CD4 + . Los péptidos que expresan un epítopo no propio relacionado con el fármaco en sus proteínas HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ o HLA-DR pueden unirse a un receptor de células T para estimular a las células T parentales portadoras del receptor para que inicien ataques en los propios tejidos. Alternativamente, un fármaco o metabolito puede estimular estas células T insertándose en el surco de una proteína HLA para que sirva como un epítopo no propio o unirse fuera de este surco para alterar una proteína HLA de modo que forme un epítopo no propio. Sin embargo, es importante destacar que los epítopos no propios deben unirse a serotipos HLA específicos para estimular las células T. Dado que la población humana expresa unos 13.000 serotipos HLA diferentes, mientras que un individuo expresa solo una fracción de ellos y dado que un fármaco o metabolito inductor de DRESS interactúa con solo uno o unos pocos serotipos HLA, la capacidad de un fármaco para inducir SCAR se limita a aquellos individuos que expresan los serotipos HLA a los que se dirige el fármaco o su metabolito. Por lo tanto, solo los individuos raros están predispuestos a desarrollar SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de serotipos HLA. Los estudios han identificado varios serotipos de HLA asociados con el desarrollo del síndrome DRESS en respuesta a ciertos medicamentos, han desarrollado pruebas para identificar a las personas que expresan algunos de estos serotipos y, por lo tanto, han identificado a las personas que deben evitar ciertos medicamentos que inducen el síndrome DRESS.

Receptores de células T

Un fármaco o su metabolito también puede estimular las células T CD8 + o las células T CD4 + para iniciar respuestas autoinmunitarias al unirse directamente a los receptores de células T en estas células T. Nuevamente, esta unión parece desarrollarse solo en ciertos receptores de células T. Dado que los genes de estos receptores están altamente editados , es decir, alterados para codificar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos, y dado que la población humana puede expresar más de 100 billones de receptores de células T diferentes (es decir, diferentes secuencias de aminoácidos), mientras que un individuo expresa solo un fracción de estos, la capacidad de un fármaco o su metabolito para inducir el síndrome DRESS al interactuar con un receptor de células T se limita a aquellos individuos cuyas células T expresan uno o más receptores de células T que pueden interactuar con el fármaco o su metabolito. Por lo tanto, solo los individuos raros están predispuestos a desarrollar un trastorno SCAR en respuesta a un fármaco particular en base a su expresión de tipos de receptores celulares específicos. Si bien la evidencia que respalda estas ideas es limitada, un estudio identificó la presencia preferencial del TCR-Vb y la región determinante de complementariedad 3 en los receptores de células T que se encuentran en las células T en las ampollas de pacientes con síndrome de DRESS inducido por alopurinol. Este hallazgo es compatible con la noción de que tipos específicos de receptores de células T están involucrados en el desarrollo de SCAR específicos inducidos por fármacos.

PROMOCIONAME

Se ha descubierto que en los casos del síndrome DRESS se producen variaciones en la ADME , es decir, la eficiencia de un individuo para absorber , distribuir , metabolizar y excretar un fármaco. Estas variaciones influyen en los niveles y la duración de un fármaco o metabolito de un fármaco en los tejidos y, por lo tanto, afectan la capacidad del fármaco o del metabolito del fármaco para evocar el síndrome DRESS. Por ejemplo, el gen CYP2C9 codifica CYP2C9, una enzima del citocromo P450 que metaboliza varias sustancias, incluida la fenitoína. La variante CYP2CP * 3 de CYP29C tiene una actividad catalítica reducida; los individuos que expresan esta variante muestran una mayor incidencia de desarrollar el síndrome DRESS cuando toman fenitoína aparentemente debido a aumentos en los niveles sanguíneos y tisulares del fármaco. En un segundo ejemplo de un defecto ADME de base genética que causa SCAR, los japoneses que portan variantes de acetilación lenta del gen de la N-acetiltransferasa 2 , (NAT2), es decir, NAT2 * 6A y NAT2 * 7B, acetilan sulfasalazina más lentamente que los individuos homocigotos para el gen de tipo salvaje. Las personas que expresan las variantes NAT2 * 6A y NAT2 * 7 tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones similares al síndrome DRESS a este medicamento antiinflamatorio . Los factores ADME no genéticos también están asociados con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS. El alopurinol se metaboliza a oxipurinol , un producto con una tasa de excreción renal mucho más lenta que su compuesto original. La insuficiencia renal se asocia con niveles sanguíneos anormalmente altos de oxipurinol y un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS, particularmente las formas más graves de este trastorno. También se sugiere que la disfunción del riñón y el hígado promueve este trastorno en respuesta a otros fármacos debido a la acumulación de fármacos o metabolitos inductores de SCAR en la sangre y los tejidos. Actualmente, se sospecha que la expresión de determinadas proteínas HLA y receptores de células T interactúan con factores ADME para promover SCAR, particularmente en sus formas más graves.

Reactivación viral

Durante la progresión del síndrome DRESS, ciertos virus que previamente infectaron a un individuo y luego se volvieron latentes se reactivan y proliferan. Los virus que se sabe que lo hacen incluyen ciertos miembros de la familia Herpesviridae de los virus del herpes, a saber, el virus de Epstein-Barr , el virus del herpes humano 6 , el virus del herpes humano 7 y el citomegalovirus . Las personas que padecen el síndrome DRESS pueden presentar una reactivación secuencial de estos cuatro virus, normalmente en el orden que se acaba de dar. La reactivación de estos virus se asocia con un brote de síntomas, un curso prolongado y una mayor gravedad de la enfermedad que incluye una afectación significativa de órganos y el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes, a saber, lupus eritematoso sistémico , tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1 . Si bien se ha sugerido que estas reactivaciones virales, en particular del virus del herpes humano 6, son un factor importante en la patogénesis del síndrome DRESS, los estudios hasta la fecha no han determinado claramente si son una causa o simplemente una consecuencia del tejido mediado por células T lesión.

Preventivo

Actualmente, se recomienda realizar pruebas de detección de la expresión de ciertos alelos HLA en los individuos antes de iniciar el tratamiento de los pacientes con fármacos inductores de DRESS. Por lo general, estas recomendaciones se aplican solo a poblaciones específicas que tienen una probabilidad significativa de expresar el alelo indicado, ya que el cribado de poblaciones con incidencias extremadamente bajas de expresar un alelo se considera rentable. Las personas que expresan el alelo HLA asociado con la sensibilidad a un fármaco indicado no deben tratarse con el fármaco. Estas recomendaciones incluyen:

  • Alopurinol: las directrices del American College of Rheumatology para el tratamiento de la gota recomiendan la detección de HLA-B * 58: 01 antes del tratamiento con alopurinol. Esto se proporciona en muchos centros médicos en Taiwán, Hong Kong, Tailandia y China continental.
  • Abacavir: La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Recomienda la detección de HLA-B * 57: 01 en el tratamiento del VIH con abacovir en poblaciones caucásicas. Este cribado está ampliamente implementado. También se ha sugerido que todos los individuos que expresan este serotipo HLA eviten el tratamiento con abacovir.

Actualmente se están realizando ensayos para evaluar la capacidad del cribado genético para prevenir el síndrome DRESS de dapsona y HLA-B * 13: 01 en China e Indonesia. Se están realizando ensayos similares en Taiwán para prevenir el síndrome DRESS inducido por fenitoína en individuos que expresan el alelo CYP2C9 * 3 de CYP2C9, así como una serie de alelos HLA.

Tratamiento

La interrupción inmediata del fármaco o fármacos infractores es el primer paso fundamental en el tratamiento de cualquier trastorno SCAR. En el pasado, el tratamiento principal de los casos graves de síndrome DRESS era el uso, a menudo en dosis altas, de glucocorticoides sistémicos , basándose en las acciones antiinflamatorias de estos fármacos para suprimir el daño tisular inducido por eosinófilos y células T causado por el desorden. Sin embargo, no ha habido ensayos controlados aleatorios que informen sobre el uso sistémico de estos fármacos. Más bien, hay sugerencias de que el tratamiento con glucocorticoides sistémicos se asocia con una mayor incidencia de recaídas en comparación con el tratamiento con glucocorticoides tópicos y puede estar asociado con una mayor tasa de infección oportunista . En consecuencia, los casos menos graves de este trastorno pueden tratarse mejor de forma conservadora con apoyo general y, cuando sea necesario, glucocorticoides tópicos. Los casos más graves, particularmente aquellos que involucran una participación significativa de órganos internos, pueden requerir corticosteroides sistémicos y esfuerzos para apoyar las disfunciones del corazón, riñón, pulmón u otros órganos.

Terminología

El síndrome de DRESS es uno de varios términos que se han utilizado para describir una reacción idiosincrásica grave a un fármaco que se caracteriza por una larga latencia de inicio después de la exposición al fármaco causante, erupción cutánea, afectación de órganos internos, anomalías hematológicas y enfermedad sistémica. . Otros nombres sinónimos y acrónimos incluyen el síndrome inducido por fármacos hipersensibilidad (DIHS o DHIS), síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante, síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardado inducido por fármacos, seudolinfoma inducida por fármacos, síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivo , allopurinol síndrome de hipersensibilidad , síndrome de dapsona , y síndrome de hipersensibilidad dapsona .

Ver también

Referencias

Otras lecturas