Fibrosis quística - Cystic fibrosis

Fibrosis quística
Otros nombres Mucoviscidosis
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Especialidad Genética médica , neumología
Síntomas Dificultad para respirar , tos con mucosidad , crecimiento deficiente , heces grasosas
Inicio habitual Síntomas reconocibles ~ 6 meses
Duración Toda la vida
Causas Genético ( autosómico recesivo )
Método de diagnóstico Prueba de sudor , pruebas genéticas
Tratamiento Antibióticos , reemplazo de enzimas pancreáticas , trasplante de pulmón
Pronóstico Esperanza de vida entre 42 y 50 años (mundo desarrollado)
Frecuencia 1 en 3.000 ( norte de Europa )

La fibrosis quística ( FQ ) es un trastorno genético que afecta principalmente a los pulmones , pero también al páncreas , el hígado , los riñones y el intestino . Los problemas a largo plazo incluyen dificultad para respirar y toser moco como resultado de infecciones pulmonares frecuentes . Otros signos y síntomas pueden incluir infecciones de los senos , crecimiento deficiente , heces grasas , discotecas de los dedos de manos y pies, y la infertilidad en la mayoría de los varones. Diferentes personas pueden tener diferentes grados de síntomas.

La FQ se hereda de forma autosómica recesiva . Es causada por la presencia de mutaciones en ambas copias del gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Aquellos con una sola copia de trabajo son portadores y, por lo demás, en su mayoría están sanos. CFTR participa en la producción de sudor, fluidos digestivos y moco. Cuando el CFTR no es funcional, las secreciones que suelen ser delgadas se vuelven espesas. La afección se diagnostica mediante una prueba de sudor y una prueba genética . El cribado de los bebés al nacer se lleva a cabo en algunas áreas del mundo.

No existe una cura conocida para la fibrosis quística. Las infecciones pulmonares se tratan con antibióticos que pueden administrarse por vía intravenosa, inhalada o por vía oral. A veces, el antibiótico azitromicina se usa a largo plazo. También pueden ser útiles la solución salina hipertónica inhalada y el salbutamol . El trasplante de pulmón puede ser una opción si la función pulmonar continúa empeorando. El reemplazo de enzimas pancreáticas y la suplementación con vitaminas liposolubles son importantes, especialmente en los jóvenes. Las técnicas de depuración de las vías respiratorias , como la fisioterapia torácica, tienen algún beneficio a corto plazo, pero los efectos a largo plazo no están claros. La esperanza de vida media se sitúa entre los 42 y los 50 años en el mundo desarrollado . Los problemas pulmonares son responsables de la muerte en el 80% de las personas con fibrosis quística.

La FQ es más común entre las personas de ascendencia del norte de Europa y afecta aproximadamente a uno de cada 3.000 recién nacidos. Aproximadamente una de cada 25 personas es portadora. Es menos común en africanos y asiáticos. Dorothy Andersen la reconoció por primera vez como una enfermedad específica en 1938, y las descripciones que se ajustan a la afección se remontan al menos a 1595. El nombre "fibrosis quística" se refiere a la fibrosis y los quistes característicos que se forman dentro del páncreas .

Resumen de video ( guión )

Signos y síntomas

Problemas de salud asociados con la fibrosis quística

Los principales signos y síntomas de la fibrosis quística son piel con sabor salado , crecimiento deficiente y poco aumento de peso a pesar de la ingesta normal de alimentos, acumulación de moco espeso y pegajoso, infecciones frecuentes del pecho y tos o dificultad para respirar. Los machos pueden ser infértiles debido a la ausencia congénita de los conductos deferentes . Los síntomas suelen aparecer en la infancia y la niñez, como la obstrucción intestinal debido al íleo meconial en los recién nacidos.

A medida que los niños crecen, se ejercitan para liberar moco en los alvéolos. Las células epiteliales de la persona tienen una proteína mutada que conduce a una producción de moco anormalmente viscoso. El crecimiento deficiente en los niños generalmente se presenta como una incapacidad para aumentar de peso o altura al mismo ritmo que sus compañeros y, en ocasiones, no se diagnostica hasta que se inicia una investigación para detectar un crecimiento deficiente. Las causas del retraso del crecimiento son multifactoriales e incluyen infección pulmonar crónica, mala absorción de nutrientes a través del tracto gastrointestinal y aumento de la demanda metabólica debido a enfermedades crónicas.

En casos raros, la fibrosis quística puede manifestarse como un trastorno de la coagulación . La vitamina K normalmente se absorbe de la leche materna , la fórmula y, posteriormente, los alimentos sólidos. Esta absorción está alterada en algunos pacientes con FQ. Los niños pequeños son especialmente sensibles a los trastornos de absorción deficiente de la vitamina K porque solo una cantidad muy pequeña de vitamina K atraviesa la placenta, lo que deja al niño con reservas muy bajas y una capacidad limitada para absorber vitamina K de fuentes dietéticas después del nacimiento. Debido a que los factores de coagulación II, VII, IX y X dependen de la vitamina K, los niveles bajos de vitamina K pueden provocar problemas de coagulación. En consecuencia, cuando un niño presenta hematomas inexplicables, se puede justificar una evaluación de la coagulación para determinar si hay una enfermedad subyacente.

Pulmones y senos nasales

Las infecciones respiratorias en la FQ varían según la edad.

Verde = Pseudomonas aeruginosa
Marrón = Staphylococcus aureus
Azul = Haemophilus influenzae
Rojo = Complejo Burkholderia cepacia

La enfermedad pulmonar es el resultado de la obstrucción de las vías respiratorias debido a la acumulación de moco, la disminución del aclaramiento mucociliar y la inflamación resultante . La inflamación y la infección provocan lesiones y cambios estructurales en los pulmones, lo que provoca una variedad de síntomas. En las primeras etapas, son comunes la tos incesante, la producción abundante de flemas y la disminución de la capacidad para hacer ejercicio. Muchos de estos síntomas ocurren cuando las bacterias que normalmente habitan el moco espeso crecen sin control y causan neumonía.

En etapas posteriores, los cambios en la arquitectura del pulmón, como la patología en las vías respiratorias principales ( bronquiectasias ), exacerban aún más las dificultades para respirar. Otros signos incluyen tos con sangre ( hemoptisis ), presión arterial alta en el pulmón ( hipertensión pulmonar ), insuficiencia cardíaca , dificultades para llevar suficiente oxígeno al cuerpo ( hipoxia ) e insuficiencia respiratoria que requiere apoyo con máscaras respiratorias, como presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias. máquinas o ventiladores . Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los tres organismos más comunes que causan infecciones pulmonares en pacientes con FQ. Además, puede producirse una infección oportunista debida al complejo Burkholderia cepacia , especialmente a través de la transmisión de un paciente a otro. La infección más común implica la mutación de una cepa bacteriana para formar una cepa mucoide de mantenimiento y formadora de biofilm en el epitelio pulmonar , lo que puede dar lugar a mecanismos posteriores que hacen progresar la infección. Además de las infecciones bacterianas típicas, las personas con FQ suelen desarrollar otros tipos de enfermedades pulmonares.

Entre estos se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica , en la que la respuesta del cuerpo al hongo común Aspergillus fumigatus provoca un empeoramiento de los problemas respiratorios. Otra es la infección por el complejo Mycobacterium avium , un grupo de bacterias relacionadas con la tuberculosis , que pueden causar daño pulmonar y no responden a los antibióticos habituales. Las personas con FQ son susceptibles de sufrir un neumotórax .

El moco en los senos paranasales es igualmente espeso y también puede causar bloqueo de los conductos nasales, lo que lleva a una infección. Esto puede causar dolor facial, fiebre, secreción nasal y dolores de cabeza . Las personas con FQ pueden desarrollar un crecimiento excesivo del tejido nasal ( pólipos nasales ) debido a la inflamación de las infecciones crónicas de los senos nasales. Los pólipos nasosinusales recurrentes pueden ocurrir en 10 a 25% de los pacientes con FQ. Estos pólipos pueden bloquear los conductos nasales y aumentar las dificultades respiratorias.

Las complicaciones cardiorrespiratorias son las causas más comunes de muerte (alrededor del 80%) en pacientes en la mayoría de los centros de FQ en los Estados Unidos.

Gastrointestinal

Antes de las pruebas de detección prenatal y neonatal , la fibrosis quística a menudo se diagnosticaba cuando un recién nacido no podía evacuar las heces ( meconio ), lo que puede bloquear completamente los intestinos y causar una enfermedad grave. Esta afección, llamada íleo meconial , ocurre en el 5-10% de los recién nacidos con FQ. Además, la protrusión de las membranas rectales internas ( prolapso rectal ) es más común, ocurre en hasta el 10% de los niños con FQ y es causada por un aumento del volumen fecal, desnutrición y aumento de la presión intraabdominal debido a la tos.

El moco espeso que se ve en los pulmones tiene una contraparte en las secreciones espesas del páncreas , un órgano responsable de proporcionar jugos digestivos que ayudan a descomponer los alimentos. Estas secreciones bloquean el movimiento exocrino de las enzimas digestivas hacia el duodeno y provocan un daño irreversible del páncreas, a menudo con inflamación dolorosa ( pancreatitis ). Los conductos pancreáticos están totalmente obstruidos en casos más avanzados, por lo general se observa en niños mayores o adolescentes. Esto provoca atrofia de las glándulas exocrinas y fibrosis progresiva.

La falta de enzimas digestivas conduce a la dificultad para absorber los nutrientes con su posterior excreción en las heces, un trastorno conocido como malabsorción , que conduce a la desnutrición y a un crecimiento y desarrollo deficiente debido a la pérdida de calorías. La hipoproteinemia resultante puede ser lo suficientemente grave como para causar edema generalizado. Las personas con FQ también tienen dificultades para absorber las vitaminas A , D , E y K solubles en grasa .

Además de los problemas de páncreas, las personas con FQ experimentan más acidez , obstrucción intestinal por invaginación intestinal y estreñimiento . Las personas mayores con FQ pueden desarrollar síndrome de obstrucción intestinal distal cuando las heces espesas causan obstrucción intestinal.

La insuficiencia pancreática exocrina ocurre en la mayoría (85% a 90%) de los pacientes con FQ. Se asocia principalmente con mutaciones CFTR "graves", donde ambos alelos son completamente no funcionales (por ejemplo, ΔF508 / ΔF508). Ocurre en el 10% al 15% de los pacientes con una mutación de CFTR "grave" y una "leve" donde todavía se produce poca actividad de CFTR, o donde existen dos mutaciones de CFTR "leves". En estos casos más leves, todavía está presente una función exocrina pancreática suficiente, por lo que no se requiere la suplementación con enzimas. Por lo general, no se producen otras complicaciones gastrointestinales en los fenotipos con suficiente páncreas y, en general, estos individuos suelen tener un crecimiento y desarrollo excelentes. A pesar de esto, la pancreatitis crónica idiopática puede ocurrir en un subconjunto de individuos con FQ con suficiente páncreas y se asocia con dolor abdominal recurrente y complicaciones potencialmente mortales.

Las secreciones espesas también pueden causar problemas hepáticos en pacientes con FQ. La bilis secretada por el hígado para ayudar en la digestión puede bloquear los conductos biliares y provocar daño hepático. La digestión o absorción deficiente de lípidos puede resultar en esteatorrea . Con el tiempo, esto puede provocar cicatrices y nodularidad ( cirrosis ). El hígado no elimina las toxinas de la sangre y no produce proteínas importantes, como las responsables de la coagulación de la sangre . La enfermedad hepática es la tercera causa más común de muerte asociada con la FQ.

Endocrino

El páncreas contiene los islotes de Langerhans , que son responsables de producir insulina , una hormona que ayuda a regular la glucosa en sangre . El daño al páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes, lo que lleva a un tipo de diabetes exclusivo de quienes padecen la enfermedad. Esta diabetes relacionada con la fibrosis quística comparte características que se pueden encontrar en la diabetes tipo 1 y tipo 2 , y es una de las principales complicaciones no pulmonares de la FQ.

La vitamina D participa en la regulación del calcio y el fosfato . La mala absorción de vitamina D en la dieta debido a la malabsorción puede conducir a la osteoporosis, una enfermedad ósea, en la que los huesos debilitados son más susceptibles a las fracturas . Además, las personas con FQ a menudo desarrollan acrobacias en los dedos de las manos y los pies debido a los efectos de una enfermedad crónica y al bajo nivel de oxígeno en sus tejidos.

Esterilidad

La infertilidad afecta tanto a hombres como a mujeres. Al menos el 97% de los hombres con fibrosis quística son infértiles, pero no estériles, y pueden tener hijos con técnicas de reproducción asistida. La principal causa de infertilidad en los hombres con FQ es la ausencia congénita de los conductos deferentes (que normalmente conectan los testículos con los conductos eyaculadores del pene ), pero potencialmente también por otros mecanismos como la ausencia de espermatozoides , los espermatozoides de forma anormal y la escasez de espermatozoides. con poca motilidad . Muchos hombres que tienen ausencia congénita de los conductos deferentes durante la evaluación de la infertilidad tienen una forma leve de FQ no diagnosticada previamente. Alrededor del 20% de las mujeres con FQ tienen dificultades de fertilidad debido al engrosamiento del moco cervical o desnutrición. En casos graves, la desnutrición interrumpe la ovulación y provoca la falta de menstruación .

Causas

La fibrosis quística tiene un patrón de herencia autosómico recesivo

La FQ es causada por una mutación en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ). La mutación más común, ΔF508 , es una deleción ( Δ que significa deleción) de tres nucleótidos que da como resultado una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína. Esta mutación representa dos tercios (66 a 70%) de los casos de FQ en todo el mundo y el 90% de los casos en los Estados Unidos ; sin embargo, más de 1500 otras mutaciones pueden producir FQ. Aunque la mayoría de las personas tienen dos copias funcionales (alelos) del gen CFTR , solo se necesita una para prevenir la fibrosis quística. La FQ se desarrolla cuando ninguno de los alelos puede producir una proteína CFTR funcional. Por tanto, la FQ se considera una enfermedad autosómica recesiva .

El gen CFTR , que se encuentra en el locus q31.2 del cromosoma 7 , tiene una longitud de 230.000 pares de bases y crea una proteína de 1.480 aminoácidos . Más específicamente, la ubicación está entre el par de bases 117,120,016 y 117,308,718 en el brazo largo del cromosoma 7, región 3, banda 1, subbanda 2, representada como 7q31.2. Estructuralmente, el CFTR es un tipo de gen conocido como gen ABC . El producto de este gen (la proteína CFTR) es un canal de iones de cloruro importante en la creación de sudor, jugos digestivos y moco. Esta proteína posee dos dominios hidrolizantes de ATP , lo que permite que la proteína utilice energía en forma de ATP . También contiene dos dominios que comprenden seis hélices alfa cada uno, que permiten que la proteína atraviese la membrana celular. Un sitio de unión regulador en la proteína permite la activación por fosforilación , principalmente por la proteína quinasa dependiente de cAMP . El carboxilo terminal de la proteína está anclado al citoesqueleto mediante una interacción del dominio PDZ . La mayor parte del CFTR en los pasajes pulmonares es producida por células raras transportadoras de iones que regulan las propiedades del moco.

Además, está aumentando la evidencia de que los modificadores genéticos además de CFTR modulan la frecuencia y gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es la lectina de unión a manano , que participa en la inmunidad innata al facilitar la fagocitosis de microorganismos. Los polimorfismos en uno o ambos alelos de lectina de unión a manano que dan como resultado niveles circulantes más bajos de la proteína se asocian con un riesgo tres veces mayor de enfermedad pulmonar en etapa terminal, así como con una mayor carga de infecciones bacterianas crónicas.

Transportistas

Hasta uno de cada 25 individuos de ascendencia del norte de Europa se considera portador genético . La enfermedad aparece solo cuando dos de estas portadoras tienen hijos, ya que cada embarazo entre ellos tiene un 25% de posibilidades de producir un hijo con la enfermedad. Aunque sólo uno de cada 3.000 recién nacidos de raza blanca tiene FQ, se conocen más de 900 mutaciones del gen que causa la FQ. Las pruebas actuales buscan las mutaciones más comunes.

Las mutaciones detectadas por la prueba varían según el grupo étnico de una persona o según la aparición de FQ ya en la familia. Más de 10 millones de estadounidenses, incluido uno de cada 25 estadounidenses de raza blanca, son portadores de una mutación del gen de la FQ. La FQ está presente en otras razas, aunque no con tanta frecuencia como en los individuos blancos. Aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 afroamericanos y uno de cada 90 asiáticoamericanos son portadores de una mutación del gen de la FQ.

Fisiopatología

La proteína CFTR es una proteína de canal que controla el flujo de iones H 2 O y Cl - dentro y fuera de las células dentro de los pulmones. Cuando la proteína CFTR funciona correctamente, los iones entran y salen libremente de las células. Sin embargo, cuando la proteína CFTR no funciona correctamente, estos iones no pueden salir de la célula debido a un canal bloqueado. Esto causa fibrosis quística, caracterizada por la acumulación de moco espeso en los pulmones.

Pueden ocurrir varias mutaciones en el gen CFTR y diferentes mutaciones causan diferentes defectos en la proteína CFTR, que a veces causan una enfermedad más leve o más grave. Estos defectos proteicos también son objetivos de fármacos que a veces pueden restaurar su función. ΔF508-CFTR , que se presenta en> 90% de los pacientes en los EE. UU., Crea una proteína que no se pliega normalmente y no se transporta adecuadamente a la membrana celular, lo que resulta en su degradación.

Otras mutaciones dan como resultado proteínas que son demasiado cortas (truncadas) porque la producción finaliza prematuramente. Otras mutaciones producen proteínas que normalmente no usan energía (en forma de ATP), no permiten que el cloruro, el yoduro y el tiocianato atraviesen la membrana de manera adecuada y se degraden a un ritmo más rápido de lo normal. Las mutaciones también pueden llevar a que se produzcan menos copias de la proteína CFTR.

La proteína creada por este gen está anclada a la membrana externa de las células de las glándulas sudoríparas , los pulmones, el páncreas y todas las demás glándulas exocrinas que quedan en el cuerpo. La proteína atraviesa esta membrana y actúa como un canal que conecta la parte interna de la célula ( citoplasma ) con el líquido circundante . Este canal es el principal responsable de controlar el movimiento de los aniones haluro desde el interior hacia el exterior de la célula; sin embargo, en los conductos sudoríparos, facilita el movimiento del cloruro desde el conducto sudorípara hacia el citoplasma. Cuando la proteína CFTR no reabsorbe iones en los conductos sudoríparos, el cloruro y el tiocianato liberados por las glándulas sudoríparas quedan atrapados dentro de los conductos y se bombean a la piel.

Además , el sistema de defensa inmunológico no puede producir hipotiocianita , OSCN. Debido a que el cloruro tiene carga negativa , esto modifica el potencial eléctrico dentro y fuera de la celda que normalmente hace que los cationes entren en la celda. El sodio es el catión más común en el espacio extracelular. El exceso de cloruro dentro de los conductos sudoríparos evita la reabsorción de sodio por los canales de sodio epiteliales y la combinación de sodio y cloruro crea la sal, que se pierde en grandes cantidades en el sudor de las personas con FQ. Esta sal perdida forma la base para la prueba del sudor.

La mayor parte del daño en la FQ se debe al bloqueo de los conductos estrechos de los órganos afectados con secreciones espesas. Estos bloqueos provocan remodelación e infección en el pulmón, daño por enzimas digestivas acumuladas en el páncreas, bloqueo de los intestinos por heces espesas, etc. Se han postulado varias teorías sobre cómo los defectos en la función proteica y celular causan los efectos clínicos. La teoría más actual sugiere que el transporte de iones defectuoso conduce a la deshidratación en el epitelio de las vías respiratorias, espesando el moco. En las células epiteliales de las vías respiratorias, los cilios existen entre la superficie apical de la célula y el moco en una capa conocida como líquido de la superficie de las vías respiratorias (ASL). El flujo de iones desde la celda hacia esta capa está determinado por canales iónicos como CFTR. El CFTR no solo permite que los iones de cloruro se extraigan de la célula y entren en el ASL, sino que también regula otro canal llamado ENac, que permite que los iones de sodio salgan del ASL y entren en el epitelio respiratorio. CFTR normalmente inhibe este canal, pero si el CFTR es defectuoso, entonces el sodio fluye libremente desde el ASL hacia la célula.

A medida que el agua sigue al sodio, la profundidad de ASL se reducirá y los cilios quedarán en la capa mucosa. Como los cilios no pueden moverse con eficacia en un ambiente espeso y viscoso, el aclaramiento mucociliar es deficiente y se produce una acumulación de moco que obstruye las vías respiratorias pequeñas. La acumulación de moco más viscoso y rico en nutrientes en los pulmones permite que las bacterias se escondan del sistema inmunológico del cuerpo y provoquen infecciones respiratorias repetidas. La presencia de las mismas proteínas CFTR en el conducto pancreático y las glándulas sudoríparas de la piel también causa síntomas en estos sistemas.

Infecciones crónicas

Los pulmones de las personas con fibrosis quística están colonizados e infectados por bacterias desde una edad temprana. Estas bacterias, que a menudo se propagan entre las personas con FQ, prosperan en el moco alterado, que se acumula en las pequeñas vías respiratorias de los pulmones. Este moco conduce a la formación de microambientes bacterianos conocidos como biopelículas que son difíciles de penetrar por las células inmunes y los antibióticos. Las secreciones viscosas y las infecciones respiratorias persistentes dañan repetidamente el pulmón al remodelar gradualmente las vías respiratorias, lo que hace que la infección sea aún más difícil de erradicar. La historia natural de las infecciones pulmonares por FQ y la remodelación de las vías respiratorias es poco conocida, en gran parte debido a la inmensa heterogeneidad espacial y temporal tanto dentro como entre los microbiomas de los pacientes con FQ.

Con el tiempo, tanto los tipos de bacterias como sus características individuales cambian en las personas con FQ. En la etapa inicial, bacterias comunes como S. aureus y H. influenzae colonizan e infectan los pulmones. Finalmente, domina Pseudomonas aeruginosa (ya veces Burkholderia cepacia ). A los 18 años de edad, el 80% de los pacientes con FQ clásica portan P. aeruginosa y el 3,5% portan B. cepacia . Una vez dentro de los pulmones, estas bacterias se adaptan al medio ambiente y desarrollan resistencia a los antibióticos de uso común. Las Pseudomonas pueden desarrollar características especiales que permiten la formación de grandes colonias, conocidas como Pseudomonas "mucoides" , que rara vez se ven en personas que no tienen FQ. La evidencia científica sugiere que la vía de la interleucina 17 juega un papel clave en la resistencia y modulación de la respuesta inflamatoria durante la infección por P. aeruginosa en la FQ. En particular, la inmunidad mediada por interleucina 17 desempeña una actividad de doble filo durante la infección crónica de las vías respiratorias; por un lado, contribuye al control de la carga de P. aeruginosa , mientras que por otro, propaga la neutrofilia pulmonar exacerbada y la remodelación tisular.

La infección se puede propagar al pasar entre diferentes personas con FQ. En el pasado, las personas con FQ a menudo participaban en "campamentos de FQ" de verano y otras reuniones recreativas. Los hospitales agruparon a los pacientes con FQ en áreas comunes y el equipo de rutina (como nebulizadores ) no se esterilizó entre pacientes individuales. Esto condujo a la transmisión de cepas de bacterias más peligrosas entre grupos de pacientes. Como resultado, las personas con FQ ahora se aíslan de forma rutinaria entre sí en el entorno de la atención médica, y se alienta a los proveedores de atención médica a usar batas y guantes cuando examinen a pacientes con FQ para limitar la propagación de cepas bacterianas virulentas.

Los pacientes con FQ también pueden tener sus vías respiratorias colonizadas crónicamente por hongos filamentosos (como Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) y / o levaduras (como Candida albicans ); otros hongos filamentosos aislados con menos frecuencia incluyen Aspergillus flavus y Aspergillus nidulans (ocurren transitoriamente en las secreciones respiratorias de la FQ) y Exophiala dermatitidis y Scedosporium prolificans (colonizadores crónicos de las vías respiratorias); algunos hongos filamentosos como Penicillium emersonii y Acrophialophora fusispora se encuentran en pacientes casi exclusivamente en el contexto de la FQ. El aclaramiento mucociliar defectuoso que caracteriza a la FQ se asocia con trastornos inmunológicos locales. Además, la terapia prolongada con antibióticos y el uso de tratamientos con corticosteroides también pueden facilitar el crecimiento de hongos. Aunque la relevancia clínica de la colonización fúngica de las vías respiratorias sigue siendo un tema de debate, los hongos filamentosos pueden contribuir a la respuesta inflamatoria local y, por tanto, al deterioro progresivo de la función pulmonar, como suele ocurrir con la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad fúngica más común en el contexto de la FQ, que implica una respuesta inmune impulsada por Th2 a las especies de Aspergillus .

Diagnóstico

La ubicación del gen CFTR en el cromosoma 7

La fibrosis quística se puede diagnosticar mediante muchos métodos diferentes, que incluyen exámenes de detección del recién nacido, pruebas de sudor y pruebas genéticas. Para 2010, todos los estados de EE. UU. Habían instituido programas de detección de recién nacidos y, a partir de 2016, 21 países europeos tenían programas en al menos algunas regiones. El cribado del recién nacido mide inicialmente la concentración sanguínea elevada de tripsinógeno inmunorreactivo . Los bebés con una prueba de detección anormal del recién nacido necesitan una prueba de sudor para confirmar el diagnóstico de FQ.

En muchos casos, un padre hace el diagnóstico porque el bebé tiene un sabor salado. Los niveles de tripsinógeno inmunorreactivo pueden aumentar en individuos que tienen una sola copia mutada del gen CFTR (portadores) o, en raras ocasiones, en individuos con dos copias normales del gen CFTR . Debido a estos falsos positivos , el cribado de la FQ en recién nacidos puede ser controvertido.

La forma más común de prueba de confirmación es la prueba del sudor. La prueba del sudor implica la aplicación de un medicamento que estimula la sudoración ( pilocarpina ). Para administrar la medicación a través de la piel, se utiliza la iontoforesis , mediante la cual se coloca un electrodo sobre la medicación aplicada y se pasa una corriente eléctrica a un electrodo separado en la piel. El sudor resultante se recoge luego en papel de filtro o en un tubo capilar y se analiza en busca de cantidades anormales de sodio y cloruro. Las personas con FQ tienen una mayor cantidad de ellos en el sudor. Por el contrario, las personas con FQ tienen menos tiocianato e hipotiocianita en la saliva y el moco (Banfi et al.). En el caso de formas más leves de FQ, las mediciones de la diferencia de potencial transepitelial pueden ser útiles. La FQ también se puede diagnosticar mediante la identificación de mutaciones en el gen CFTR.

Las personas con FQ pueden incluirse en un registro de enfermedades que permite a los investigadores y médicos realizar un seguimiento de los resultados de salud e identificar a los candidatos para los ensayos clínicos.

Prenatal

Las mujeres que están embarazadas o las parejas que planean un embarazo pueden hacerse la prueba de las mutaciones del gen CFTR para determinar el riesgo de que su hijo nazca con FQ. Por lo general, las pruebas se realizan primero en uno o ambos padres y, si el riesgo de FQ es alto, se realizan pruebas en el feto. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan una prueba para ver si son portadoras.

Debido a que el desarrollo de la FQ en el feto requiere que cada padre transmita una copia mutada del gen CFTR y debido a que las pruebas de FQ son costosas, las pruebas a menudo se realizan inicialmente en uno de los padres. Si las pruebas muestran que el padre es un portador de la mutación del gen CFTR , el otro padre se analiza para calcular el riesgo de que sus hijos tengan FQ. La FQ puede resultar de más de mil mutaciones diferentes. A partir de 2016, normalmente solo se prueban las mutaciones más comunes, como ΔF508 La mayoría de las pruebas disponibles comercialmente buscan 32 mutaciones diferentes o menos. Si una familia tiene una mutación poco común conocida, se puede realizar un cribado específico para esa mutación. Debido a que no todas las mutaciones conocidas se encuentran en las pruebas actuales, una prueba de detección negativa no garantiza que un niño no tendrá FQ.

Durante el embarazo, se pueden realizar pruebas en la placenta ( muestreo de vellosidades coriónicas ) o en el líquido que rodea al feto ( amniocentesis ). Sin embargo, el muestreo de vellosidades coriónicas tiene un riesgo de muerte fetal de uno en 100 y amniocentesis de uno en 200; un estudio reciente ha indicado que esto puede ser mucho más bajo, alrededor de uno en 1.600.

Económicamente, para las parejas portadoras de fibrosis quística, cuando se compara el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) con la concepción natural (NC) seguido de las pruebas prenatales y el aborto de los embarazos afectados, el DGP proporciona beneficios económicos netos hasta una edad materna de alrededor de 40 años, después de lo cual NC , las pruebas prenatales y el aborto tienen un mayor beneficio económico.

Gestión

Si bien no se conocen curas para la FQ, se utilizan varios métodos de tratamiento. El manejo de la FQ ha mejorado significativamente durante los últimos 70 años. Si bien es poco probable que los bebés que nacieron con él hace 70 años vivieran más allá del primer año, es probable que los bebés de hoy vivan hasta bien entrada la edad adulta. Los avances recientes en el tratamiento de la fibrosis quística han significado que las personas con fibrosis quística pueden vivir una vida más plena y menos agobiados por su condición. Los pilares del tratamiento son el tratamiento proactivo de la infección de las vías respiratorias y el fomento de una buena nutrición y un estilo de vida activo. La rehabilitación pulmonar como tratamiento de la FQ continúa durante toda la vida de una persona y tiene como objetivo maximizar la función de los órganos y, por lo tanto, la calidad de vida. Los terapeutas ocupacionales utilizan técnicas de conservación de energía (TEC) en el proceso de rehabilitación de pacientes con fibrosis quística. Ejemplos de técnicas de conservación de energía son los principios ergonómicos, la respiración con los labios fruncidos y la respiración diafragmática. Los pacientes con FQ tienden a tener fatiga y disnea debido a infecciones pulmonares crónicas, por lo que reducir la cantidad de energía gastada durante las actividades puede ayudar a los pacientes a sentirse mejor y ganar más independencia. En el mejor de los casos, los tratamientos actuales retrasan el deterioro de la función de los órganos. Debido a la amplia variación en los síntomas de la enfermedad, el tratamiento generalmente se realiza en centros multidisciplinarios especializados y se adapta al individuo. Los objetivos de la terapia son los pulmones, el tracto gastrointestinal (incluidos los suplementos de enzimas pancreáticas), los órganos reproductivos (incluida la tecnología de reproducción asistida ) y el apoyo psicológico.

El aspecto más consistente de la terapia en la FQ es limitar y tratar el daño pulmonar causado por la mucosidad espesa y la infección, con el objetivo de mantener la calidad de vida . Los antibióticos intravenosos , inhalados y orales se utilizan para tratar infecciones crónicas y agudas. Se utilizan dispositivos mecánicos y medicamentos por inhalación para alterar y eliminar la mucosidad espesa. Estas terapias, aunque eficaces, pueden llevar mucho tiempo. Se recomienda la terapia de oxígeno en el hogar en aquellos con niveles significativamente bajos de oxígeno. Muchas personas con FQ usan probióticos , que se cree que pueden corregir la disbiosis y la inflamación intestinales, pero la evidencia de ensayos clínicos con respecto a la efectividad de los probióticos para reducir las exacerbaciones pulmonares en personas con FQ es incierta.

Antibióticos

Muchas personas con FQ toman uno o más antibióticos en todo momento, incluso cuando están sanas, para suprimir de manera profiláctica la infección. Los antibióticos son absolutamente necesarios siempre que se sospecha de neumonía o se observa una disminución notable de la función pulmonar, y generalmente se eligen en función de los resultados de un análisis de esputo y la respuesta anterior de la persona. Esta terapia prolongada a menudo requiere la hospitalización y la inserción de una vía intravenosa más permanente , como un catéter central insertado periféricamente o Port-a-Cath . La terapia inhalada con antibióticos como tobramicina , colistina y aztreonam a menudo se administra durante meses para mejorar la función pulmonar al impedir el crecimiento de bacterias colonizadas. La terapia con antibióticos inhalados ayuda a la función pulmonar al combatir las infecciones, pero también tiene inconvenientes importantes como el desarrollo de resistencia a los antibióticos, tinnitus y cambios en la voz. La levofloxacina inhalada se puede usar para tratar Pseudomonas aeruginosa en personas infectadas con fibrosis quística. El manejo temprano de la infección por Pseudomonas aeruginosa es más fácil y mejor, el uso de antibióticos nebulizados con o sin antibióticos orales puede mantener su erradicación hasta dos años. Al elegir antibióticos para tratar a pacientes con FQ con infecciones pulmonares causadas por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística, todavía no está claro si la elección de antibióticos debe basarse en los resultados de la prueba de antibióticos por separado (uno a la vez) o en combinación con cada uno. otro.

Se administran antibióticos por vía oral, como ciprofloxacina o azitromicina , para ayudar a prevenir la infección o para controlar la infección en curso. Los antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina) utilizados pueden causar pérdida de audición , daño al sistema de equilibrio en el oído interno o insuficiencia renal con el uso prolongado. Para prevenir estos efectos secundarios , la cantidad de antibióticos en la sangre se mide de forma rutinaria y se ajusta en consecuencia.

Todos estos factores relacionados con el uso de antibióticos, la cronicidad de la enfermedad y la aparición de bacterias resistentes exigen una mayor exploración de diferentes estrategias como la terapia antibiótica adyuvante . Actualmente, ninguna evidencia de ensayos clínicos confiables muestra la efectividad de los antibióticos para las exacerbaciones pulmonares en personas con fibrosis quística y el complejo Burkholderia cepacia o para el uso de antibióticos para tratar micobacterias no tuberculosas en personas con FQ.

Otra medicación

Los medicamentos en aerosol que ayudan a aflojar las secreciones incluyen dornasa alfa y solución salina hipertónica . La dornasa es una desoxirribonucleasa humana recombinante , que descompone el ADN en el esputo, disminuyendo así su viscosidad. Dornase alfa mejora la función pulmonar y probablemente reduce el riesgo de exacerbaciones, pero no hay pruebas suficientes para saber si es más o menos eficaz que otros medicamentos similares. La dornasa alfa puede mejorar la función pulmonar, sin embargo, no hay pruebas sólidas de que sea mejor que otras terapias hiperosmolares.

Denufosol , un fármaco en investigación, abre un canal de cloruro alternativo, lo que ayuda a licuar el moco. No está claro si los corticosteroides inhalados son útiles, pero suspender el tratamiento con corticosteroides inhalados es seguro. Existe evidencia débil de que el tratamiento con corticosteroides puede causar daño al interferir con el crecimiento. La vacunación antineumocócica no se ha estudiado hasta 2014. A partir de 2014, no hay pruebas claras de ensayos controlados aleatorios de que la vacuna contra la influenza sea ​​beneficiosa para las personas con fibrosis quística.

Ivacaftor es un medicamento que se toma por vía oral para el tratamiento de la FQ debido a una serie de mutaciones específicas que responden a la mejora de la proteína CFTR inducida por ivacaftor. Mejora la función pulmonar en aproximadamente un 10%; sin embargo, a partir de 2014 es caro. El primer año que estuvo en el mercado, el precio de lista fue de más de $ 300,000 por año en los Estados Unidos. En julio de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de EE . UU. Aprobó lumacaftor / ivacaftor . En 2018, la FDA aprobó la combinación ivacaftor / tezacaftor ; el fabricante anunció un precio de lista de $ 292,000 por año. Tezacaftor ayuda a mover la proteína CFTR a la posición correcta en la superficie celular y está diseñado para tratar a personas con la mutación F508del .

En 2019, el fármaco combinado elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor comercializado como Trikafta fue aprobado para la FQ en los Estados Unidos. En Europa, este medicamento fue aprobado en 2020 y comercializado como Kaftrio . Se usa en aquellos que tienen una mutación f508del, que ocurre en aproximadamente el 90% de los pacientes con fibrosis quística. Según la Cystic Fibrosis Foundation , "este medicamento representa el mayor avance terapéutico en la historia de la FQ, ya que ofrece un tratamiento para la causa subyacente de la enfermedad que eventualmente podría llevar la terapia moduladora al 90 por ciento de las personas con FQ". En un ensayo clínico, los participantes a los que se les administró el fármaco combinado experimentaron una disminución posterior del 63% en las exacerbaciones pulmonares y una disminución de 41,8 mmol / L en la concentración de cloruro en el sudor. Al mitigar un repertorio de síntomas asociados con la fibrosis quística, el fármaco combinado también mejoró significativamente las métricas de calidad de vida entre los pacientes con la enfermedad. También se sabe que el fármaco combinado interactúa con inductores de CYP3A , como la carbamazepina utilizada en el tratamiento del trastorno bipolar, lo que hace que elexafaftor / ivacaftor / tezacaftor circule en el cuerpo en concentraciones reducidas. Como tal, no se recomienda el uso concomitante. El precio de lista en los EE. UU. Será de $ 311,000 por año; sin embargo, el seguro puede cubrir gran parte del costo del medicamento.

Se ha utilizado ácido ursodesoxicólico , una sal biliar , sin embargo, no hay datos suficientes para demostrar si es eficaz.

Suplementación de nutrientes

No se sabe si la suplementación con vitamina A o betacaroteno tiene algún efecto sobre los problemas de los ojos y la piel causados ​​por la deficiencia de vitamina A.

No existe una fuerte evidencia de que las personas con fibrosis quística pueden prevenir la osteoporosis mediante el aumento de la ingesta de vitamina D .

Para las personas con deficiencia de vitamina E y fibrosis quística, existen pruebas de que la suplementación con vitamina E puede mejorar los niveles de vitamina E, aunque todavía no se sabe qué efecto tiene la suplementación sobre los trastornos por deficiencia específicos de vitamina E o sobre la función pulmonar.

A partir de 2020, faltan pruebas sólidas sobre los efectos de la suplementación con vitamina K en personas con fibrosis quística.

Varios estudios han examinado los efectos de la suplementación con ácidos grasos omega-3 para las personas con fibrosis quística, pero la evidencia es incierta sobre si tiene beneficios o efectos adversos.

Procedimientos

Se utilizan varias técnicas mecánicas para desalojar el esputo y estimular su expectoración. Una técnica buena para la limpieza de las vías respiratorias a corto plazo es la fisioterapia del tórax, en la que un terapeuta respiratorio percusa el tórax de una persona con la mano varias veces al día para aflojar las secreciones. Este "efecto de percusión" se puede administrar también a través de dispositivos específicos que utilizan la oscilación de la pared torácica o un ventilador de percusión intrapulmonar . Otros métodos, como la ventilación de coraza bifásica y el modo de aclaramiento asociado disponible en dichos dispositivos, integran una fase de asistencia para la tos, así como una fase de vibración para expulsar las secreciones. Son portátiles y están adaptados para uso doméstico.

Otra técnica es la fisioterapia con presión espiratoria positiva que consiste en proporcionar una contrapresión a las vías respiratorias durante la espiración. Este efecto lo proporcionan dispositivos que consisten en una máscara o una boquilla en la que se aplica una resistencia solo en la fase de espiración. Los principios operativos de esta técnica parecen ser el aumento de la presión del gas detrás del moco a través de la ventilación colateral junto con un aumento temporal de la capacidad residual funcional que previene el colapso temprano de las vías respiratorias pequeñas durante la exhalación.

A medida que la enfermedad pulmonar empeora, puede ser necesario un soporte respiratorio mecánico. Es posible que las personas con FQ deban usar máscaras especiales durante la noche para ayudar a empujar el aire hacia los pulmones. Estas máquinas, conocidas como ventiladores de presión positiva binivel en las vías respiratorias (BiPAP), ayudan a prevenir los niveles bajos de oxígeno en sangre durante el sueño. Se pueden usar ventiladores no invasivos durante la fisioterapia para mejorar la depuración del esputo. No se sabe si este tipo de terapia tiene un impacto sobre las exacerbaciones pulmonares o la progresión de la enfermedad. No se sabe qué papel tiene la terapia de ventilación no invasiva para mejorar la capacidad de ejercicio en personas con fibrosis quística. Sin embargo, los autores señalaron que "la ventilación no invasiva puede ser un complemento útil de otras técnicas de limpieza de las vías respiratorias, particularmente en personas con fibrosis quística que tienen dificultad para expectorar el esputo". Durante una enfermedad grave, se puede colocar un tubo en la garganta (un procedimiento conocido como traqueotomía ) para permitir la respiración asistida por un ventilador.

Para los niños, los estudios preliminares muestran que la terapia de masaje puede ayudar a las personas y a la calidad de vida de sus familias.

Algunas infecciones pulmonares requieren la extirpación quirúrgica de la parte infectada del pulmón. Si esto es necesario muchas veces, la función pulmonar se reduce gravemente. Las opciones de tratamiento más efectivas para las personas con FQ que tienen neumotórax espontáneos o recurrentes no están claras.

Trasplante

El trasplante de pulmón puede ser necesario para las personas con FQ a medida que disminuyen la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio . Aunque el trasplante de un solo pulmón es posible en otras enfermedades, las personas con FQ deben tener ambos pulmones reemplazados porque el pulmón restante podría contener bacterias que podrían infectar el pulmón trasplantado. Se puede realizar un trasplante de páncreas o de hígado al mismo tiempo para aliviar la enfermedad hepática y / o la diabetes. El trasplante de pulmón se considera cuando la función pulmonar se deteriora hasta el punto en que se requiere la ayuda de dispositivos mecánicos o la supervivencia de alguien se ve amenazada. Según el Manual de Merck , "el trasplante de pulmón bilateral para la enfermedad pulmonar grave se está volviendo más rutinario y más exitoso con la experiencia y las técnicas mejoradas. Entre los adultos con FQ, la supervivencia media después del trasplante es de unos 9 años".

Otros aspectos

La inyección intracitoplasmática de espermatozoides se puede utilizar para proporcionar fertilidad a los hombres con fibrosis quística.

Los recién nacidos con obstrucción intestinal generalmente requieren cirugía, mientras que los adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal generalmente no. El tratamiento de la insuficiencia pancreática mediante el reemplazo de las enzimas digestivas faltantes permite que el duodeno absorba adecuadamente los nutrientes y las vitaminas que de otro modo se perderían en las heces. Sin embargo, la mejor dosis y forma de reemplazo de enzimas pancreáticas no está clara, al igual que los riesgos y la efectividad a largo plazo de este tratamiento.

Hasta ahora, no se ha realizado ninguna investigación a gran escala que involucre la incidencia de aterosclerosis y enfermedad coronaria en adultos con fibrosis quística. Esto probablemente se deba a que la gran mayoría de las personas con fibrosis quística no viven lo suficiente para desarrollar aterosclerosis clínicamente significativa o enfermedad coronaria.

La diabetes es la complicación no pulmonar más común de la FQ. Combina características de la diabetes tipo 1 y tipo 2, y se reconoce como una entidad distinta, la diabetes relacionada con la fibrosis quística . Si bien a veces se usan medicamentos antidiabéticos orales , el tratamiento recomendado es el uso de inyecciones de insulina o una bomba de insulina y, a diferencia de la diabetes tipo 1 y 2, no se recomiendan restricciones dietéticas. Si bien Stenotrophomonas maltophilia es relativamente común en personas con fibrosis quística, la evidencia sobre la efectividad de los antibióticos para S. maltophilia es incierta.

Los bifosfonatos administrados por vía oral o intravenosa pueden usarse para mejorar la densidad mineral ósea en personas con fibrosis quística. Cuando se toman bifosfatos por vía intravenosa, los efectos adversos como el dolor y los síntomas similares a los de la gripe pueden ser un problema. Se desconocen los efectos adversos de los bifosfatos administrados por vía oral en el tracto gastrointestinal.

El crecimiento deficiente puede evitarse mediante la inserción de un tubo de alimentación para aumentar la energía de los alimentos a través de alimentos suplementarios o mediante la administración de hormona del crecimiento inyectada .

Las infecciones de los senos nasales se tratan con ciclos prolongados de antibióticos. El desarrollo de pólipos nasales u otros cambios crónicos dentro de los conductos nasales pueden limitar gravemente el flujo de aire a través de la nariz y, con el tiempo, reducir el sentido del olfato de la persona. La cirugía de los senos nasales se utiliza a menudo para aliviar la obstrucción nasal y limitar más infecciones. Los esteroides nasales como el propionato de fluticasona se utilizan para disminuir la inflamación nasal.

La infertilidad femenina puede superarse mediante la tecnología de reproducción asistida , en particular las técnicas de transferencia de embriones . La infertilidad masculina causada por la ausencia de los conductos deferentes puede superarse con la extracción de esperma testicular , recolectando espermatozoides directamente de los testículos. Si la muestra recolectada contiene muy pocos espermatozoides como para tener una fertilización espontánea, se puede realizar una inyección intracitoplasmática de espermatozoides . Reproducción de terceros es también una posibilidad para las mujeres con FQ No está claro si la ingesta de antioxidantes afecta los resultados.

El ejercicio físico suele ser parte de la atención ambulatoria para personas con fibrosis quística. El ejercicio aeróbico parece ser beneficioso para la capacidad de ejercicio aeróbico, la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud; sin embargo, la calidad de la evidencia fue deficiente.

Debido al uso de antibióticos aminoglucósidos, la ototoxicidad es común. Los síntomas pueden incluir "tinnitus, pérdida de audición, hiperacusia, plenitud auditiva, mareos y vértigo".

Pronóstico

El pronóstico de la fibrosis quística ha mejorado debido a un diagnóstico más temprano a través de exámenes de detección y un mejor tratamiento y acceso a la atención médica. En 1959, la edad media de supervivencia de los niños con FQ en los Estados Unidos era de seis meses. En 2010, la supervivencia se estima en 37 años para las mujeres y 40 para los hombres. En Canadá, la supervivencia media aumentó de 24 años en 1982 a 47,7 en 2007. En los Estados Unidos, los que nacieron con FQ en 2016 tienen una esperanza de vida esperada de 47,7 cuando son atendidos en clínicas especializadas.

En los EE. UU., De las personas con FQ que tenían más de 18 años en 2009, el 92% se había graduado de la escuela secundaria, el 67% tenía al menos algo de educación universitaria, el 15% estaba discapacitado, el 9% estaba desempleado, el 56% era soltero , y el 39% estaban casados ​​o vivían en pareja.

Calidad de vida

Las enfermedades crónicas pueden ser difíciles de controlar. La FQ es una enfermedad crónica que afecta "los tractos digestivo y respiratorio provocando desnutrición generalizada e infecciones respiratorias crónicas". Las secreciones espesas obstruyen las vías respiratorias de los pulmones, lo que a menudo causa inflamación e infecciones pulmonares graves. Si se ve comprometida, afecta la calidad de vida de una persona con FQ y su capacidad para completar tareas como las tareas cotidianas.

Según Schmitz y Goldbeck (2006), la FQ aumenta significativamente el estrés emocional tanto en el individuo como en la familia, "y la rutina de tratamiento diaria que requiere mucho tiempo puede tener efectos negativos adicionales sobre la calidad de vida". Sin embargo, Havermans y colegas (2006) han establecido que los pacientes ambulatorios jóvenes con FQ que han participado en el Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised "calificaron algunos dominios de calidad de vida más altos que sus padres". En consecuencia, los pacientes ambulatorios con FQ tienen una perspectiva más positiva de sí mismos. Como señala el Manual de Merck , "con el apoyo adecuado, la mayoría de los pacientes pueden realizar un ajuste apropiado para su edad en el hogar y la escuela. A pesar de la miríada de problemas, los éxitos educativos, ocupacionales y matrimoniales de los pacientes son impresionantes".

Además, hay muchas formas de mejorar la calidad de vida de los pacientes con FQ. Se promueve el ejercicio para aumentar la función pulmonar. La integración de un régimen de ejercicio en la rutina diaria del paciente con FQ puede mejorar significativamente la calidad de vida. No se conoce una cura definitiva para la FQ, pero se utilizan diversos medicamentos, como mucolíticos, broncodilatadores, esteroides y antibióticos, que tienen el propósito de aflojar la mucosidad, expandir las vías respiratorias, disminuir la inflamación y combatir las infecciones pulmonares, respectivamente.

Epidemiología

Mutación Frecuencia en
todo el mundo
ΔF508 66% -70%
G542X 2,4%
G551D 1,6%
N1303K 1,3%
W1282X 1,2%
Todos los otros 27,5%

La fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva limitante de la vida más común entre las personas de ascendencia europea. En los Estados Unidos, alrededor de 30.000 personas tienen FQ; la mayoría son diagnosticados a los seis meses de edad. En Canadá, alrededor de 4.000 personas tienen FQ. Aproximadamente 1 de cada 25 personas de ascendencia europea, y una de cada 30 de los estadounidenses blancos, es portadora de una mutación de la FQ. Aunque la FQ es menos común en estos grupos, aproximadamente uno de cada 46 hispanos , uno de cada 65 africanos y uno de cada 90 asiáticos portan al menos un gen CFTR anormal . Irlanda tiene la prevalencia más alta de FQ del mundo, con una de cada 1353.

Aunque técnicamente es una enfermedad rara, la FQ está clasificada como una de las enfermedades genéticas que acortan la vida más extendidas. Es más común entre las naciones del mundo occidental. Una excepción es Finlandia , donde solo una de cada 80 personas porta una mutación de la FQ. La Organización Mundial de la Salud afirma que "en la Unión Europea, uno de cada 2000–3000 recién nacidos se ve afectado por la FQ". En los Estados Unidos, uno de cada 3500 niños nace con FQ. En 1997, aproximadamente uno de cada 3.300 niños blancos en los Estados Unidos nació con FQ. Por el contrario, solo uno de cada 15.000 niños afroamericanos la padecía, y en los asiáticos americanos, la tasa era incluso más baja, de uno en 32.000.

La fibrosis quística se diagnostica por igual en hombres y mujeres. Por razones que no están claras, los datos han demostrado que los hombres tienden a tener una esperanza de vida más larga que las mujeres, aunque estudios recientes sugieren que esta brecha de género ya no existe, tal vez debido a las mejoras en las instalaciones de atención médica. Un estudio reciente de Irlanda identificó un vínculo entre la hormona femenina estrógeno y peores resultados en la FQ.

La distribución de los alelos de la FQ varía entre las poblaciones. La frecuencia de los portadores ΔF508 se ha estimado en uno de cada 200 en el norte de Suecia, uno de cada 143 en los lituanos y uno de cada 38 en Dinamarca. No se encontraron portadores de ΔF508 entre 171 finlandeses y 151 saamis . ΔF508 ocurre en Finlandia, pero es un alelo minoritario allí. Se sabe que la FQ ocurre en solo 20 familias (genealogías) en Finlandia.

Evolución

Se estima que la mutación ΔF508 tiene una antigüedad de hasta 52.000 años. Se han propuesto numerosas hipótesis sobre por qué una mutación tan letal ha persistido y se ha extendido en la población humana. Se ha descubierto que otras enfermedades autosómicas recesivas comunes, como la anemia de células falciformes, protegen a los portadores de otras enfermedades, una compensación evolutiva conocida como ventaja heterocigota . Se ha propuesto la resistencia a lo siguiente como posibles fuentes de ventaja heterocigota:

  • Cólera : con el descubrimiento de que la toxina del cólera requiere proteínas CFTR normales del huésped para funcionar correctamente, se planteó la hipótesis de que los portadores de genes CFTR mutantes se beneficiaban de la resistencia al cólera y otras causas de diarrea. Otros estudios no han confirmado esta hipótesis.
  • Tifoidea : las proteínas CFTR normales también son esenciales para la entrada de Salmonella Typhi en las células, lo que sugiere que los portadores de genes CFTR mutantes podrían ser resistentes a la fiebre tifoidea . Ningún estudio in vivo ha confirmado esto todavía. En ambos casos, el bajo nivel de fibrosis quística fuera de Europa, en lugares donde tanto el cólera como la fiebre tifoidea son endémicas , no se explica de inmediato.
  • Diarrea : la prevalencia de la FQ en Europa podría estar relacionada con el desarrollo de la domesticación del ganado. En esta hipótesis, los portadores de un solo CFTR mutante tenían cierta protección contra la diarrea causada por la intolerancia a la lactosa , antes de que aparecieran las mutaciones que crearon la tolerancia a la lactosa.
  • Tuberculosis : Otra posible explicación es que los portadores del gen podrían tener cierta resistencia a la tuberculosis. Esta hipótesis se basa en la tesis de que los portadores de mutaciones del gen CFTR tienen una acción insuficiente en una de sus enzimas, la arilsulfatasa, necesaria para la virulencia de Mycobacterium tuberculosis . Como M. tuberculosis utilizaría las fuentes de su huésped para afectar al individuo, y debido a la falta de enzima no podría presentar su virulencia, ser portador de la mutación CFTR podría proporcionar resistencia contra la tuberculosis.

Historia

Dorothy Hansine Andersen describió por primera vez la fibrosis quística en 1938.

Se supone que la FQ apareció alrededor del año 3000 a. C. debido a la migración de personas, mutaciones genéticas y nuevas condiciones en la alimentación. Aunque no se reconoció todo el espectro clínico de la FQ hasta la década de 1930, ciertos aspectos de la FQ se identificaron mucho antes. De hecho, la literatura de Alemania y Suiza en el siglo XVIII advirtió "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben" ("Ay del niño que sabe salado de un beso en la frente, porque está maldito y pronto debe morir "), reconociendo la asociación entre la pérdida de sal en la FQ y la enfermedad.

En el siglo XIX, Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis por meconio , una complicación del íleo meconial asociado con la FQ. El íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner . En 1936, Guido Fanconi describió una conexión entre la enfermedad celíaca , la fibrosis quística del páncreas y las bronquiectasias .

En 1938, Dorothy Hansine Andersen publicó un artículo, "Fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico", en el American Journal of Diseases of Children . Fue la primera en describir la fibrosis quística característica del páncreas y en correlacionarla con la enfermedad pulmonar e intestinal prominente en la FQ. También planteó la hipótesis de que la FQ era una enfermedad recesiva y utilizó por primera vez el reemplazo de enzimas pancreáticas para tratar a los niños afectados. En 1952, Paul di Sant'Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor; se desarrolló y mejoró una prueba de sudor durante la próxima década.

El primer vínculo entre la FQ y otro marcador (paroxonasa) fue encontrado en 1985 por Hans Eiberg , lo que indica que sólo existe un locus para la FQ. En 1988, Francis Collins , Lap-Chee Tsui y John R. Riordan descubrieron la primera mutación de la FQ, ΔF508 , en el séptimo cromosoma. Investigaciones posteriores han encontrado más de 1,000 mutaciones diferentes que causan la FQ.

Debido a que las mutaciones en el gen CFTR son típicamente pequeñas, las técnicas genéticas clásicas no habían podido identificar con precisión el gen mutado. Utilizando marcadores de proteínas, los estudios de ligamiento de genes pudieron mapear la mutación en el cromosoma 7. Luego se utilizaron técnicas de caminata y salto cromosómico para identificar y secuenciar el gen. En 1989, Lap-Chee Tsui dirigió un equipo de investigadores en el Hospital for Sick Children de Toronto que descubrió el gen responsable de la FQ. La FQ representa un ejemplo clásico de cómo un desorden genético humano fue dilucidado estrictamente por el proceso de genética avanzada .

Investigar

Terapia de genes

Se ha explorado la terapia génica como una posible cura para la FQ. Los resultados de los ensayos clínicos han mostrado un éxito limitado a partir de 2016, y no se sugiere el uso de la terapia génica como terapia de rutina. Un pequeño estudio publicado en 2015 encontró un pequeño beneficio.

El objetivo de gran parte de la investigación de la terapia génica de la FQ tiene como objetivo tratar de colocar una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. La transferencia del gen CFTR normal a las células epiteliales afectadas daría como resultado la producción de proteína CFTR funcional en todas las células diana, sin reacciones adversas o una respuesta inflamatoria. Para prevenir las manifestaciones pulmonares de la FQ, sólo se necesita 5 a 10% de la cantidad normal de expresión del gen CFTR. Se han probado múltiples enfoques para la transferencia de genes, como liposomas y vectores virales en modelos animales y ensayos clínicos. Sin embargo, se encontró que ambos métodos eran opciones de tratamiento relativamente ineficaces, principalmente porque muy pocas células captan el vector y expresan el gen, por lo que el tratamiento tiene poco efecto. Además, se han observado problemas en la recombinación de ADNc, de manera que el gen introducido por el tratamiento se vuelve inutilizable. Ha habido una reparación funcional en cultivo de CFTR por CRISPR / Cas9 en organoides de células madre intestinales de pacientes con fibrosis quística.

Terapia de fagos

Se está estudiando la terapia con fagos para bacterias resistentes a múltiples fármacos en personas con FQ.

Moduladores de genes

Se están desarrollando varias moléculas pequeñas que tienen como objetivo compensar diversas mutaciones del gen CFTR . Se han utilizado terapias moduladoras de CFTR en lugar de otros tipos de terapias genéticas. Estas terapias se centran en la expresión de una mutación genética en lugar del gen mutado en sí. Los moduladores se dividen en dos clases: potenciadores y correctores. Los potenciadores actúan sobre los canales iónicos CFTR que están incrustados en la membrana celular, y este tipo de fármacos ayudan a abrir el canal para permitir el flujo transmembrana. Los correctores están destinados a ayudar en el transporte de proteínas nacientes, una proteína formada por ribosomas antes de que se transforme en una forma específica, a la superficie celular para ser implementada en la membrana celular.

La mayoría se dirige a la etapa de transcripción de la expresión genética. Un enfoque ha sido intentar desarrollar medicamentos que hagan que el ribosoma supere el codón de parada y produzca una proteína CFTR de longitud completa. Aproximadamente el 10% de la FQ es el resultado de un codón de parada prematuro en el ADN, que conduce a la terminación temprana de la síntesis de proteínas y proteínas truncadas. Estos fármacos se dirigen a mutaciones sin sentido como G542X, que consiste en que el aminoácido glicina en la posición 542 se reemplaza por un codón de terminación. Los antibióticos aminoglucósidos interfieren con la síntesis de proteínas y la corrección de errores. En algunos casos, pueden hacer que la célula supere un codón de parada prematuro insertando un aminoácido aleatorio, lo que permite la expresión de una proteína de longitud completa. La investigación futura de estos moduladores se centra en los objetivos celulares que pueden verse afectados por un cambio en la expresión de un gen. De lo contrario, la terapia genética se utilizará como tratamiento cuando las terapias moduladoras no funcionen, dado que el 10% de las personas con fibrosis quística no se ven afectadas por estos fármacos.

Elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor fue aprobado en los Estados Unidos en 2019 para la fibrosis quística. Esta combinación de medicamentos desarrollados previamente puede tratar hasta el 90% de las personas con fibrosis quística. Este medicamento restaura cierta eficacia de la proteína CFTR para que pueda funcionar como un canal de iones en la superficie de la célula.

Terapia ecológica

Se ha demostrado previamente que las interacciones entre especies son un contribuyente importante a la patología de las infecciones pulmonares por FQ. Los ejemplos incluyen la producción de enzimas que degradan antibióticos como las β-lactamasas y la producción de subproductos metabólicos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) por especies anaeróbicas, que pueden mejorar la patogenicidad de patógenos tradicionales como Pseudomonas aeruginosa. Debido a esto, se ha sugerido que la alteración directa de la composición de la comunidad microbiana de la FQ y la función metabólica proporcionaría una alternativa a las terapias antibióticas tradicionales.

sociedad y Cultura

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos