Presentación cruzada - Cross-presentation

La presentación cruzada es la capacidad de ciertas células presentadoras de antígenos profesionales (principalmente células dendríticas) para absorber, procesar y presentar antígenos extracelulares con moléculas del MHC de clase I a las células T CD8 (células T citotóxicas). El cebado cruzado, el resultado de este proceso, describe la estimulación de células T CD8 + citotóxicas vírgenes en células T CD8 + citotóxicas activadas . Este proceso es necesario para la inmunidad contra la mayoría de los tumores y contra los virus que infectan las células dendríticas y sabotean su presentación de los antígenos del virus. La presentación cruzada también es necesaria para la inducción de inmunidad citotóxica mediante vacunación con antígenos proteicos, por ejemplo, vacunación tumoral .

La presentación cruzada es de particular importancia, porque permite que la presentación de antígenos exógenos, que normalmente son presentados por MHC II en la superficie de las células dendríticas, también se presenten a través de la vía MHC I. La vía del MHC I se usa normalmente para presentar antígenos endógenos que han infectado una célula en particular. Sin embargo, las células de presentación cruzada son capaces de utilizar la vía MHC I para permanecer sin infectar, mientras que aún desencadenan una respuesta inmune adaptativa de células T CD8 + citotóxicas activadas contra células de tejido periférico infectadas.

Historia

La primera evidencia de presentación cruzada fue reportada en 1976 por Michael J. Bevan después de la inyección de células injertadas que portan moléculas extrañas de histocompatibilidad menor (MHC). Esto dio como resultado una respuesta de células T CD8 + inducida por células presentadoras de antígeno del receptor contra las células MHC extrañas. Debido a esto, Bevan dio a entender que estas células presentadoras de antígenos debían haber engullido y presentado de forma cruzada estas células MHC extrañas para hospedar células CD8 + citotóxicas, lo que desencadenó una respuesta inmune adaptativa contra el tejido injertado. Esta observación se denominó "cebado cruzado".

Más tarde, hubo mucha controversia sobre la presentación cruzada, que ahora se cree que se debe a las particularidades y limitaciones de algunos sistemas experimentales utilizados.

Células de presentación cruzada

Las células de presentación cruzada primarias y más eficientes son las células dendríticas , aunque también se ha observado que los macrófagos , los linfocitos B y las células endoteliales sinusoidales cruzan los antígenos presentes in vivo e in vitro. Sin embargo, se ha descubierto que las células dendríticas in vivo son las células presentadoras de antígenos más eficientes y comunes para cruzar los antígenos presentes en las moléculas del MHC I. Hay dos subtipos de células dendríticas; células dendríticas plasmocitoides (pDC) y mieloides (mDC). Las pDC se encuentran dentro de la sangre y pueden cruzar los antígenos presentes directamente o de células apoptóticas vecinas, pero el principal significado fisiológico de las pDC es la secreción de IFN tipo I en respuesta a infecciones bacterianas. Las CDm se clasifican como CD migratorias, CD residentes, células de Langerhans y células dendríticas inflamatorias. Todas las CDm tienen funciones especializadas y factores de secreción, pero aún son capaces de cruzar los antígenos presentes para activar las células T CD8 + citotóxicas.

Hay muchos factores que determinan la función de presentación cruzada, como la captación de antígenos y el mecanismo de procesamiento, así como las señales ambientales y la activación de células dendríticas de presentación cruzada. La activación de las células dendríticas de presentación cruzada depende de la estimulación de las células T auxiliares CD4 + . La molécula coestimuladora CD40 / CD40L junto con la presencia peligrosa de un antígeno exógeno son catalizadores para la autorización de células dendríticas y, por lo tanto, la presentación cruzada y la activación de células T citotóxicas CD8 + vírgenes.

Derivación vacuolar y citosólica

Además de la captación de estructuras sólidas, la fagocitosis de células dendríticas modifica simultáneamente la cinética del tráfico y la maduración endosomal. Como consecuencia, los antígenos solubles externos se dirigen a la vía de presentación cruzada de MHC de clase I en lugar de la vía de MHC de clase II. [18] Sin embargo, todavía hay incertidumbre con respecto a una vía mecanicista para la presentación cruzada dentro de una célula presentadora de antígenos. Actualmente, se proponen dos vías principales, citosólica y vacuolar.

La vía vacuolar se inicia a través de la endocitosis de un antígeno extracelular por una célula dendrítica. La endocitosis da como resultado la formación de una vesícula fagocítica, donde un entorno cada vez más ácido junto con la activación de enzimas como las proteasas lisosomales desencadena la degradación del antígeno en péptidos. A continuación, los péptidos se pueden cargar en los surcos de unión del MHC I dentro del fagosoma. No está claro si la molécula de MHC I se exporta del retículo endoplásmico antes de la carga del péptido o si se recicla de la membrana celular antes de la carga del péptido. Una vez que el péptido de antígeno exógeno se carga en la molécula de MHC de clase I, el complejo se exporta a la superficie celular para la presentación de presentación cruzada de antígeno.

También hay evidencia que sugiere que la presentación cruzada requiere una vía separada en una proporción de células dendríticas CD8 (+) que pueden presentar una presentación cruzada. [20] Esta vía se denomina vía de desviación citosólica. De manera similar a la vía vacuolar, los antígenos ingresan a la célula a través de endocitosis. Las proteínas antigénicas se transportan fuera de este compartimento al citoplasma por mecanismos desconocidos. Dentro del citoplasma, los antígenos exógenos son procesados ​​por el proteasoma y degradados en péptidos. Estos péptidos procesados ​​pueden ser transportados por el transportador TAP al retículo endoplásmico , [14] [16] o de vuelta al mismo endosoma para cargarse en los complejos MHC de clase I, [17] . Se cree que la carga de MHC I ocurre tanto en el RE como en vesículas fagocíticas, como un endosoma en la vía citosólica. Para la carga de MHC de clase I dentro del retículo endoplásmico, se cargan péptidos de antígenos exógenos en moléculas de MHC de clase I con la ayuda del complejo de carga de péptidos y proteínas chaperonas como la microglobulina beta-2 , ERAP , tapasina y calreticulina . Después de la carga del péptido antígeno, la molécula de MHC se transporta fuera del RE, a través del complejo de Golgi y luego a la superficie celular para la presentación cruzada.

Parece que ambas vías pueden ocurrir dentro de una célula presentadora de antígenos y pueden estar influenciadas por factores ambientales como el proteasoma y los inhibidores fagocíticos.

Relevancia para la inmunidad

Se ha demostrado que la presentación cruzada juega un papel en la defensa inmune contra muchos virus ( herpesvirus , influenzavirus , CMV , EBV , SIV , papilomavirus y otros), bacterias (listeria, salmonella, E. coli , M. tuberculosis y otros). ) y tumores (cerebro, páncreas, melanoma, leucemia y otros). Aunque muchos virus pueden inhibir y degradar la actividad de las células dendríticas, las células dendríticas de presentación cruzada que no se ven afectadas por el virus pueden ingerir la célula periférica infectada y aún presentar de forma cruzada el antígeno exógeno a las células T citotóxicas. La acción del cebado cruzado puede reforzar la inmunidad contra los antígenos que se dirigen a los tejidos periféricos intracelulares que no pueden ser mediados por los anticuerpos producidos a través de las células B. Además, el cebado cruzado evita las estrategias de evasión inmunitaria viral, como la supresión del procesamiento de antígenos . En consecuencia, las respuestas inmunitarias contra virus que pueden hacerlo, como los virus del herpes, dependen en gran medida de la presentación cruzada para una respuesta inmunitaria satisfactoria. En general, la presentación cruzada ayuda a facilitar una respuesta inmune adaptativa contra virus intracelulares y células tumorales.

La presentación cruzada dependiente de células dendríticas también tiene implicaciones para las vacunas de inmunoterapia contra el cáncer . La inyección de vacunas específicas antitumorales puede dirigirse a subconjuntos de células dendríticas específicas dentro de los tejidos de la piel periférica, tales como células dendríticas migratorias y células de Langerhans. Después de la activación inducida por la vacuna, las células dendríticas pueden migrar a los ganglios linfáticos y activar las células auxiliares T CD4 + así como las células citotóxicas T CD8 + primarias cruzadas. Esta generación masiva de células T CD8 + específicas de tumor activadas aumenta la inmunidad antitumoral y también es capaz de superar muchos de los efectos inmunosupresores de las células tumorales.

Relevancia para la tolerancia inmunológica

Las células dendríticas de presentación cruzada tienen un impacto significativo en la promoción de la tolerancia inmunológica central y periférica . En la tolerancia central , las células dendríticas están presentes dentro del timo , o la ubicación del desarrollo y maduración de las células T. Las células dendríticas tímicas pueden ingerir células epiteliales tímicas medulares muertas y presentar péptidos "propios" de forma cruzada en el MHC de clase I como un control de selección negativa en las células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los péptidos propios. La presentación de antígenos específicos de tejido es iniciada por células epiteliales tímicas medulares (mTEC), pero es reforzada por células dendríticas tímicas después de la expresión de AIRE y la absorción de mTEC. Aunque la función de las células dendríticas en la tolerancia central todavía es relativamente desconocida, parece que las células dendríticas tímicas actúan como complemento de las mTEC durante la selección negativa de las células T.

Con respecto a la tolerancia periférica, las células dendríticas en reposo del tejido periférico son capaces de promover la autotolerancia frente a las células T citotóxicas que tienen afinidad por los propios péptidos. Pueden presentar antígenos específicos de tejido dentro del ganglio linfático para regular las células T citotóxicas para que no inicien una respuesta inmune adaptativa, así como regular las células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los tejidos propios, pero que aún pudieron escapar de la tolerancia central. Las CD de presentación cruzada son capaces de inducir anergia, apoptosis o estados reguladores de T para células citotóxicas T de alta auto afinidad. Esto tiene grandes implicaciones para la defensa contra los trastornos autoinmunes y la regulación de las células T citotóxicas autoespecíficas .

Referencias

enlaces externos