Neurona colinérgica - Cholinergic neuron

Una neurona colinérgica es una célula nerviosa que utiliza principalmente el neurotransmisor acetilcolina (ACh) para enviar sus mensajes. Muchos sistemas neurológicos son colinérgicos . Las neuronas colinérgicas proporcionan la fuente principal de acetilcolina a la corteza cerebral y promueven la activación cortical durante la vigilia y el sueño con movimientos oculares rápidos . El sistema colinérgico de las neuronas ha sido un foco principal de investigación sobre el envejecimiento y la degradación neuronal, específicamente en lo que se refiere a la enfermedad de Alzheimer . La disfunción y pérdida del prosencéfalo basal. Las neuronas colinérgicas y sus proyecciones corticales se encuentran entre los primeros eventos patológicos de la enfermedad de Alzheimer.

Anatomía

La mayoría de las investigaciones que involucran neuronas colinérgicas involucran las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal . Sin embargo, las neuronas colinérgicas solo representan aproximadamente el 5% de la población total de células del prosencéfalo basal. La mayoría de estas neuronas se originan en diferentes áreas del prosencéfalo basal y tienen proyecciones extensas en casi todas las capas de la corteza. Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal son homólogas dentro de una región del prosencéfalo basal particular, pero varían entre regiones diferentes. En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal conocido colectivamente como el área tegmental mesopontina o complejo pontomesencefalotegmental.

Envejecimiento normal

El envejecimiento normal se describe como el envejecimiento no acompañado de disfunciones conductuales o cognitivas asociadas con el sistema del prosencéfalo basal colinérgico. En el envejecimiento normal, hay hinchazones en forma de perlas dentro de las fibras colinérgicas con axones agrandados o engrosados , a menudo en racimos en forma de uva. Esta hinchazón de las fibras se puede inducir en un laboratorio al dañar el cuerpo celular de la neurona colinérgica, lo que implica que hay una degeneración lenta de las células y las fibras de las neuronas afectadas y sus axones que se proyectan.

Efectos neuroprotectores

El factor de crecimiento nervioso protege las neuronas colinérgicas. La pequeña molécula no tóxica urea no tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas colinérgicas por sí misma, pero cuando se trataron cortes cerebrales experimentales con factor de crecimiento nervioso y urea, el número de neuronas colinérgicas en los cortes cerebrales aumentó significativamente en comparación con los cortes tratados con nervio. solo factor de crecimiento. El efecto potenciador de la urea puede deberse a la inhibición del sistema de óxido nítrico dentro de la neurona colinérgica.

Relación con el sistema circadiano de los mamíferos

Las neuronas colinérgicas, junto con las neuronas no colinérgicas, tienen funciones reguladoras del sueño / vigilia en el prosencéfalo basal que se pueden clasificar en función de sus patrones de activación en diferentes regiones. El sistema colinérgico permite que el sistema circadiano tenga el ciclo de un día. La neurona colinérgica también puede desempeñar un papel en la memoria del tiempo y en la capacidad de un individuo para formar un recuerdo alrededor de una determinada hora del día, lo que se conoce como "estampado de tiempo". El sistema colinérgico se caracteriza por una alta liberación de acetilcolina durante la fase activa del ritmo circadiano de un individuo.

Patrones de disparo y sistema circadiano

En la banda diagonal del tabique medial del área del cerebro de Broca , las neuronas colinérgicas tienen tasas de activación muy bajas tanto durante el sueño despierto como no REM, y no muestran ráfagas rítmicas durante la actividad electroencefalográfica del hipocampo ( theta ) . Sin embargo, las neuronas colinérgicas en el núcleo preóptico magnocelular y Substantia innominata tienen tasas de activación aumentadas con actividad electroencefalografía cortical rápida ( gamma ) durante la vigilia y el sueño con movimientos oculares rápidos . Esto indica que las neuronas colinérgicas pueden ser activadas a través de los receptores α 1 por la noradrenalina , que fueron liberadas por las neuronas del locus coeruleus durante los ciclos de vigilia. En un resumen básico, las neuronas colinérgicas siempre están activas durante la vigilia o los ciclos de sueño de movimientos oculares rápidos, y es más probable que activen la corteza cerebral para inducir la onda gamma y las actividades del ritmo Theta mientras promueven conductualmente los estados de vigilia y el sueño de movimientos oculares rápidos.

Memoria de tiempo y sellado de tiempo

El núcleo supraquiasmático funciona como el reloj maestro hipotalámico , controlando el ritmo circadiano del cuerpo . El núcleo supraquiamático de ratones, hámsteres y ratas tiene una pequeña cantidad de inervación colinérgica. Una "memoria de tiempo" es la memoria en un momento específico del día por el cual un individuo hizo una asociación con un determinado evento o lugar. La "marca de tiempo" es el proceso mediante el cual se codifica la hora específica del día para respaldar la formación de una memoria de tiempo. La situación debe ser importante y específica, sin prolongaciones innecesarias, para que se produzca una marca de tiempo. La acetilcolina excita las células en el núcleo supraquiasmático, por lo que la transmisión colinérgica de más acetilcolina al núcleo supraquiasmático debería apoyar la formación de una memoria temporal.

El número de receptores de acetilcolina muscarínicos libres y disponibles (mAChR) es más alto cuando la liberación de acetilcolina está en los niveles más bajos. Cuando ocurre un evento memorable, hay una liberación masiva de acetilcolina que se adhiere a los mAChR. Una vez que estén involucradas demasiadas, los mAChR reducirán o bloquearán la entrada colinérgica adicional, lo que protege estas células y las redes de una entrada colinérgica adicional que podría interrumpir la señal. Esto permite que el núcleo supraquiasmático realice el sellado de tiempo y produzca una memoria temporal de lo que acaba de ocurrirle al individuo. Si es correcto, esto explicaría el papel de la neurona colinérgica en la memoria.

Sistema circadiano y enfermedad de Alzheimer

El sistema circadiano es uno de los primeros sistemas que se daña en la enfermedad de Alzheimer . Los pacientes de Alzheimer a menudo se quejan de sueño interrumpido, sueño reducido de movimientos oculares rápidos y aumento de los despertares nocturnos. Estas alteraciones empeoran constantemente a medida que avanza la enfermedad. Es normal en el envejecimiento que los ritmos circadianos se deterioren a medida que las fluctuaciones de la colina acetiltransferasa (ChAT) cambian de patrón y los niveles de acetilcolina fluctúan con más frecuencia. Como la enfermedad de Alzheimer cambia drásticamente la función colinérgica, el sistema circadiano sigue naturalmente los niveles modificados. La ritmicidad circadiana en la liberación de acetilcolina es fundamental para el procesamiento óptimo de la memoria, y una pérdida de esta ritmicidad contribuye a los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer.

Comportamiento olfativo

La modulación circadiana de las neuronas colinérgicas podría ser importante para mediar los comportamientos sexuales en ratones. Las modificaciones de la actividad neuronal colinérgica del prosencéfalo basal interrumpieron la discriminación de olores de los olores simples y la investigación de los olores sociales.

Desórdenes neurológicos

La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con los déficits de memoria progresivos relacionados con el envejecimiento, que eventualmente resulta en una función colinérgica disminuida. La disfunción y pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente en el Alzheimer. Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a deterioros de la función colinérgica más que a la pérdida de células colinérgicas. Esto sugiere que será posible revertir el deterioro cognitivo, ya que las células no están muertas, sino que se están deteriorando.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos. La proporción de muertes asociadas con la enfermedad de Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando en un 66% entre 2000 y 2008. La enfermedad de Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa , así como una disminución en la liberación de acetilcolina. La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.

Sellos histológicos

Aunque la degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas otras demencias, la enfermedad de Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares . Las placas de beta amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son componentes principales del cerebro senil de la enfermedad de Alzheimer. Parece haber una vasta patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de amiloide beta, alteraciones en la función cerebrovascular y déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA. Parece que el beta amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar proteínas clave que desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis . También hay evidencia que muestra que las proteínas beta amiloides en realidad se unen a neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad de ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta amiloide. Las otras características histológicas, los ovillos neurofibrilares , son las inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada . Esto se encuentra solo en poblaciones seleccionadas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (un precursor del Alzheimer) como en el propio Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico del prosencéfalo basal con la vejez y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer.

Causa probable de neuronas colinérgicas vulnerables

La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la participación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. La investigación en 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se estaban volviendo más vulnerables a la formación de placa beta amiloide. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso , que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables. Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal dependen en gran medida del suministro interno constante de factor de crecimiento nervioso durante toda la vida. Si se interrumpe el suministro de factor de crecimiento nervioso, la atrofia colinérgica podría comenzar a ocurrir en estas neuronas y cambiar su fenotipo . Este suministro podría interrumpirse si hay una falla en la cascada de proteasa y el precursor proNGF no se puede convertir en factor de crecimiento nervioso. Esto es causado por un aumento en la actividad de la metaloproteinasa -9 de la matriz , que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Esta doble falla de la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , lo que a su vez contribuye a la disminución del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer.

Modelo de enfermedad

La mayoría de los estudios sobre la enfermedad de Alzheimer han utilizado cerebros de ratones o ratas con acumulación de placa beta amiloide como modelo de la enfermedad. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación derivaron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un entorno de laboratorio, lo que facilita la prueba de tratamientos potenciales sin el uso de animales vivos.

Tratamientos potenciales

Los tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer incluyen el uso de memantina , un antagonista del receptor de NMDA no competitivo de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) sin interrumpir la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neurales degenerativos tienen procesos excitotóxicos debido a la sobreestimulación inapropiada del receptor NMDA . En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de forma preventiva a ciertas ratas con lesión de pre-β-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por beta amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de la memantina para rescatar fibras colinérgicas neocorticales (que se originan a partir de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal ) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros beta amiloides (1-42) . También debe tenerse en cuenta que la memantina es capaz de inhibir el truncamiento de la glucógeno sintasa quinasa-3 (desencadenada por la calpaína activada), que se cree que juega un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando la fosforilación de tau (el segundo sello histológico).

Otro tratamiento implica el uso de colina acetiltransferasa exógena como suplemento en neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas tienen actividad de colina acetiltransferasa y acetilcolina significativamente reducida, que se correlaciona con la gravedad de la demencia o deficiencias cognitivas. El problema con esta terapia es que la colina acetiltransferasa está bloqueada en gran medida por la barrera hematoencefálica. PTD-ChAT es una proteína de fusión formada tanto por el dominio de transducción de proteínas como por la colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando a los ratones tratados con PTD-ChAT de sus déficits cognitivos y de memoria.

Otras enfermedades potenciales

Las neuronas colinérgicas tienen un efecto en otras enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington y síndrome de Down . Al igual que con el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico sobre la función cognitiva y conductual.

Referencias