Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica - Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
Otros nombres	CPVT
Taquicardia ventricular bidireccional en un paciente con TVPC
Especialidad	Cardiología
Síntomas	Desmayos , muerte súbita cardíaca
Inicio habitual	Infancia / adolescencia
Causas	Genético
Factores de riesgo	Historia familiar
Método de diagnóstico	Electrocardiograma (ECG), pruebas genéticas , provocación con adrenalina, prueba de esfuerzo
Diagnóstico diferencial	Síndrome de QT largo , síndrome de Brugada , síndrome de Andersen-Tawil , síndrome de repolarización temprana
Tratamiento	Evitación de ejercicio extenuante, medicación, desfibrilador cardioversor implantable
Medicamento	Bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos , verapamilo , flecainida
Pronóstico	13-20% de arritmias potencialmente mortales durante 7-8 años
Frecuencia	1: 10,000

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica ( TVPC ) es un trastorno genético hereditario que predispone a los afectados a arritmias o ritmos cardíacos anormales potencialmente mortales . Las arritmias que se observan en la TVPC ocurren típicamente durante el ejercicio o en momentos de estrés emocional, y clásicamente toman la forma de taquicardia ventricular bidireccional o fibrilación ventricular . Los afectados pueden estar asintomáticos, pero también pueden experimentar desmayos o incluso muerte súbita cardíaca .

La CPVT es causada por mutaciones genéticas que afectan a las proteínas que regulan las concentraciones de calcio dentro de las células del músculo cardíaco . El gen más comúnmente identificado es RYR2 , que codifica una proteína incluida en un canal iónico conocido como receptor de rianodina ; este canal libera calcio del depósito de calcio interno de una célula, el retículo sarcoplásmico , durante cada latido del corazón.

La TVPC a menudo se diagnostica a partir de un ECG registrado durante una prueba de tolerancia al ejercicio , pero también se puede diagnosticar con una prueba genética . La afección se trata con medicamentos que incluyen bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos o flecainida , o con procedimientos quirúrgicos que incluyen denervación simpática e implantación de un desfibrilador . Se cree que afecta a una de cada diez mil personas y se estima que causa el 15% de todas las muertes cardíacas súbitas inexplicables en los jóvenes. La afección se reconoció por primera vez en 1960 y la genética subyacente se describió en 2001.

Signos y síntomas

Ritmos cardíacos anormales en un caso de CPVT

Aunque es posible que las personas con TVPC no experimenten ningún síntoma, los síntomas informados con mayor frecuencia son desmayos o pérdida repentina del conocimiento, lo que se conoce como síncope . Estos desmayos suelen ocurrir durante el ejercicio o como respuesta al estrés emocional, situaciones en las que se liberan dentro del cuerpo mensajeros químicos conocidos como catecolaminas , como la adrenalina . Los desmayos pueden malinterpretarse como causados ​​por simples desmayos o epilepsia , lo que a menudo lleva a retrasos en llegar al diagnóstico correcto. En un tercio de los afectados, la primera manifestación de la enfermedad puede ser un paro cardíaco, que puede conducir a la muerte súbita. Esto puede ocurrir en niños muy pequeños, presentándose como síndrome de muerte súbita del lactante o "muerte súbita ". Aproximadamente el 30% de las personas con TVPC tendrá un familiar que ha experimentado desmayos, convulsiones o muerte súbita en respuesta al ejercicio o al estrés.

En las personas con TVPC, la liberación de catecolaminas puede provocar un ritmo cardíaco anormal o una arritmia conocida como taquicardia ventricular . La taquicardia ventricular puede adoptar una forma característica conocida como taquicardia ventricular bidireccional. Esta forma de taquicardia ventricular ocurre con relativa poca frecuencia, pero si se observa sugiere un diagnóstico subyacente de TVPC o el síndrome de Andersen-Tawil relacionado . Estas arritmias ventriculares en algunos casos terminan por sí mismas, provocando un apagón del que la persona se recupera. Sin embargo, si el ritmo cardíaco anormal continúa, puede degenerar en una arritmia más peligrosa conocida como fibrilación ventricular que causa un paro cardíaco y, si no se trata, la muerte súbita.

Por lo general, hay muy pocos signos anormales en el examen clínico en personas con TVPC. Sin embargo, las personas con TVPC pueden desarrollar una alteración del ritmo cardíaco menos grave llamada fibrilación auricular , que puede detectarse en el examen como un pulso irregular. Además, aproximadamente el 20% de las personas con TVPC tienen una frecuencia cardíaca en reposo lenta conocida como bradicardia sinusal .

Mecanismo

Acoplamiento excitación-contracción

Las arritmias que experimentan las personas con TVPC son causadas por anomalías en la forma en que las células del músculo cardíaco controlan sus niveles de calcio . El calcio interactúa con las fibras proteicas o miofibrillas dentro de la célula que permiten que la célula se contraiga, y la concentración de calcio dentro de cada célula debe regularse estrictamente. Durante cada latido del corazón, la concentración de calcio debe aumentar para permitir que el músculo se contraiga y luego baje para permitir que el músculo se relaje, un proceso que se logra mediante el uso de un depósito dentro de la célula conocido como retículo sarcoplásmico .

Proteínas involucradas en el ciclo cardíaco del calcio

Al comienzo de cada latido, el calcio se libera del retículo sarcoplásmico a través de canales especializados conocidos como receptores de rianodina . Los receptores de rianodina se abren cuando aumenta la concentración de calcio cerca del canal. Esto sucede cuando, en respuesta a una señal eléctrica de la membrana celular llamada potencial de acción , una pequeña cantidad de calcio fluye a través de la membrana celular hacia la célula a través de canales de calcio tipo L , muchos de los cuales se encuentran en bolsas internas especializadas de la membrana. llamados túbulos en T diseñados para acercar estos canales iónicos de superficie al retículo sarcoplásmico.

El aumento de la concentración de calcio activa los receptores de rianodina en el retículo sarcoplásmico para liberar una bocanada de calcio conocida como chispa de calcio . Cada chispa desencadena la liberación de más chispas de los receptores de rianodina vecinos para crear un aumento organizado de calcio en toda la célula, conocido como calcio transitorio. Al final de cada latido, el calcio es bombeado de regreso por una proteína llamada SERCA junto con su proteína reguladora fosfolamban . Luego, el calcio se mantiene dentro del retículo sarcoplásmico mediante una proteína llamada calsequestrina .

El ajuste fino de este proceso se puede lograr mediante la fosforilación de estas proteínas. Por ejemplo, durante el ejercicio, las catecolaminas activan los receptores beta adrenérgicos en la superficie celular, que desencadenan la proteína quinasa A para fosforilar el canal de calcio tipo L, aumentando el flujo de calcio hacia la célula. Simultáneamente, la fosforilación de la proteína reguladora fosfolamban hace que se extraiga más calcio hacia el retículo sarcoplásmico. El efecto general de esto es generar un transitorio de calcio más grande con cada latido, lo que lleva a una contracción más contundente.

Arritmias dependientes del calcio

Las alteraciones de las proteínas implicadas en el acoplamiento de excitación-contracción pueden interrumpir este proceso cuidadosamente regulado. En las personas con TVPC, la regulación normalmente estricta del calcio puede trastornarse y provocar arritmias. Si bien el calcio generalmente se libera del retículo sarcoplásmico en respuesta a un potencial de acción, las chispas de calcio también pueden ocurrir espontáneamente. En un corazón sano, una chispa de calcio espontánea es generalmente un evento aislado y no va más allá, pero si los receptores de rianodina o las proteínas que los regulan son anormales, estas chispas pueden desencadenar liberaciones de los receptores de rianodina vecinos que se propagan por toda la célula como una onda de calcio. . Es mucho más probable que estas ondas de calcio se produzcan cuando las células del músculo cardíaco son estimuladas por catecolaminas como la adrenalina, que aumentan la concentración de calcio dentro del retículo sarcoplásmico y sensibilizan los receptores de rianodina. La onda incontrolada de calcio puede salir a través de la membrana celular a través del intercambiador de sodio-calcio , provocando una corriente eléctrica conocida como despolarización retardada . Las posdespolarizaciones, si son lo suficientemente grandes, pueden desencadenar potenciales de acción adicionales, contracciones ventriculares prematuras o arritmias sostenidas.

Causas

La CPVT puede ser causada por mutaciones en varios genes, todos los cuales son responsables de regular las concentraciones de calcio dentro de las células del músculo cardíaco. La mutación genética más comúnmente identificada en CPVT es una mutación en el gen RYR2 que codifica el receptor de rianodina cardíaco, responsable de liberar calcio del retículo sarcoplásmico. También se han identificado mutaciones asociadas con CPVT en el gen CASQ2 que codifica la calsequestrina, una proteína que se une al calcio dentro del retículo sarcoplásmico. Otros genes asociados con CPVT incluyen TECRL que codifica la proteína de tipo Trans-2,3-enoil-CoA reductasa, CALM1 que codifica Calmodulina y TRDN que codifica Triadina.

CPVT1: mutaciones RYR2

Las mutaciones genéticas más comúnmente identificadas en aquellos que padecen CPVT ocurren en el gen RYR2 que codifica el receptor de rianodina cardíaco. Las mutaciones en este gen conducen a una forma autosómica dominante de CPVT conocida como CPVT1. Si bien el efecto preciso difiere entre mutaciones específicas en este gen, muchas mutaciones RYR2 hacen que el receptor de rianodina se abra en respuesta a concentraciones más bajas de calcio; el umbral para la liberación de calcio es más bajo. Como resultado, el retículo sarcoplásmico libera calcio espontáneamente a través de estos receptores de rianodina anormales cuando aumenta la concentración de calcio dentro del retículo sarcoplásmico, un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento. El contenido de calcio del retículo sarcoplásmico aumenta en respuesta a la estimulación de las catecolaminas, lo que explica por qué las arritmias en las personas con TVPC ocurren en momentos en que los niveles de catecolaminas están elevados. Algunos sugieren que el aumento de la sensibilidad al calcio ocurre solo cuando el receptor de rianodina es fosforilado por la proteína quinasa A, mientras que otros sugieren que el aumento de la sensibilidad también ocurre en condiciones de reposo.

Se han propuesto dos teorías para el mecanismo subyacente por el cual las mutaciones en RYR2 promueven la liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento: descompresión del dominio y desagregación de FKBP12.6 . La descompresión del dominio se refiere a la separación de dos regiones importantes del receptor de rianodina, el extremo N-terminal y el dominio central. A través de este mecanismo, una mutación podría desestabilizar el estado cerrado del receptor de rianodina y aumentar su sensibilidad al calcio. Un segundo mecanismo potencial involucra a la proteína reguladora FKBP12.6, una proteína que se une al receptor de rianodina y lo estabiliza. La unión de FKBP12.6 al receptor de rianodina está regulada por fosforilación. La fosforilación por la proteína quinasa A conduce a la disociación de FKBP12.6, lo que hace que el receptor de rianodina sea más sensible al calcio citosólico. Las mutaciones de RYR2 pueden interferir con la unión de FKB12.6 al receptor de rianodina y, por lo tanto, aumentar la sensibilidad al calcio. Es probable que FKBP12.6 intervenga en algunas mutaciones de CPVT pero no en otras.

Las mutaciones de RYR2 responsables de CPVT se encuentran principalmente en cuatro dominios principales del gen. Las mutaciones que afectan a los dominios III y IV del gen (correspondientes a la región N-terminal de la proteína y al enlazador citosólico respectivamente) ocurren en el 46% de los casos. Se observan mutaciones que afectan con menos frecuencia a los dominios I y II, los cuales codifican secciones de la región N-terminal de la proteína. Las mutaciones de RYR2 asociadas con CPVT que ocurren fuera de estos cuatro dominios son muy raras y son responsables de tan solo el 10% de los casos notificados. Las mutaciones de RYR2 son, con mayor frecuencia , mutaciones sin sentido , como las sustituciones de un solo nucleótido que provocan que un aminoácido sea reemplazado por otro, aunque se han descrito sustituciones y duplicaciones dentro del marco. No se han informado mutaciones sin sentido más dañinas en asociación con CPVT, potencialmente porque estas variantes pueden conducir a diferentes enfermedades cardíacas como las miocardiopatías .

CPVT2: mutaciones CASQ2

Las mutaciones en el gen CASQ2 están asociadas con una forma autosómica recesiva de CPVT conocida como CPVT2. Este gen codifica calsequestrina, la principal proteína de unión a calcio y tampón de calcio dentro del retículo sarcoplásmico. Las mutaciones en CASQ2 representan solo el 3-5% de los casos de CPVT. Se han identificado catorce mutaciones en CASQ2 en asociación con CPVT. Dos de estas son mutaciones sin sentido que hacen que la proteína sea anormalmente corta, y dos son mutaciones por deleción, mientras que diez son mutaciones sin sentido que sustituyen un aminoácido por otro en la cadena que forma la proteína.

Las mutaciones en CASQ2 causan una disminución en la capacidad amortiguadora de calcio del retículo sarcoplásmico. Esto significa que los cambios abruptos en el calcio total sarcoplásmico se amortiguarán menos y, por lo tanto, se traducirán en cambios más grandes en el calcio libre. Los picos más altos de calcio libre tienen un mayor potencial de causar una liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento desde el retículo sarcoplásmico, lo que lleva a despolarizaciones posteriores.

Además de su función como tampón de calcio, la calsequestrina también regula la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico modulando directamente los receptores de rianodina. Cuando la concentración de calcio es baja, los monómeros de calsequestrina forman un complejo con las proteínas triadina y junctina , que inhiben los receptores de rianodina. Sin embargo, a altas concentraciones de calcio, la calsequestrina forma polímeros que se disocian del complejo del canal del receptor de rianodina, eliminando la respuesta inhibidora y aumentando la sensibilidad del receptor de rianodina a la liberación espontánea de calcio.

La disminución de CASQ2 también se asocia con niveles altos de calreticulina , una proteína que, entre otras funciones, regula la recaptación de calcio en el retículo sarcoplásmico por SERCA. En ausencia de CASQ2, los niveles de calreticulina aumentan y proporcionan cierta unión compensatoria de calcio dentro del retículo sarcoplásmico. Es posible que la calreticulina contribuya a la generación de arritmias asociadas con mutaciones CASQ2.

Diagnóstico

ECG de 12 derivaciones en reposo normal en un paciente con TVPC

La TVPC puede ser difícil de diagnosticar ya que la estructura del corazón parece normal en los afectados por la afección cuando se evalúa mediante un ecocardiograma , una resonancia magnética cardíaca o una tomografía computarizada cardíaca , mientras que la función eléctrica del corazón también parece normal en reposo cuando se evalúa con un ECG estándar de 12 derivaciones . Sin embargo, en respuesta al ejercicio o catecolaminas como la adrenalina, se pueden observar ritmos cardíacos anormales como taquicardia ventricular bidireccional o latidos ectópicos ventriculares polimórficos frecuentes .

ECG de 12 derivaciones

El ECG de 12 derivaciones en reposo es una prueba útil para diferenciar la TVPC de otras enfermedades eléctricas del corazón que pueden causar ritmos cardíacos anormales similares. A diferencia de las condiciones tales como el síndrome de QT largo y síndrome de Brugada , el ECG en reposo de 12 derivaciones en aquellos con CPVT es generalmente normal. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los afectados tienen una frecuencia cardíaca en reposo lenta o bradicardia sinusal .

Ejercicio y otras pruebas provocativas

Prueba de esfuerzo con ejercicio en cinta rodante

Las pruebas de esfuerzo , que se realizan comúnmente en una cinta de correr o en una bicicleta estática , pueden ayudar a diagnosticar la TVPC. Durante la prueba, las personas con TVPC a menudo experimentan latidos ectópicos, que pueden progresar a taquicardia ventricular bidireccional y luego polimórfica a medida que aumenta la intensidad del ejercicio. Es posible que algunas de las personas sospechosas de tener TVPC, como los niños pequeños, no puedan realizar una prueba de tolerancia al ejercicio. En estos casos, las formas alternativas de prueba incluyen la prueba de provocación de adrenalina, durante la cual se infunde adrenalina en una vena en dosis que aumentan gradualmente bajo una estrecha supervisión y monitorización del ECG. Además, se puede realizar una monitorización de ECG a largo plazo o Holter , aunque es menos probable que esta forma de prueba detecte una arritmia. Los estudios electrofisiológicos invasivos no proporcionan información útil para ayudar a diagnosticar la TVPC o evaluar el riesgo de arritmias potencialmente mortales.

Prueba genética

La CPVT también se puede diagnosticar mediante la identificación de una mutación causante de la enfermedad en un gen asociado con la CPVT mediante pruebas genéticas . Esta técnica puede ser la única forma de identificar la afección en alguien sospechoso de tener TVPC que haya fallecido y, en este caso, puede conocerse como autopsia molecular .

Tratamiento

Los tratamientos para la TVPC tienen como objetivo prevenir la aparición de ritmos cardíacos anormales letales y restaurar rápidamente un ritmo normal si ocurren. Dado que las arritmias en la TVPC ocurren generalmente en momentos en que el corazón está expuesto a niveles altos de adrenalina u otros mensajeros químicos similares (catecolaminas), muchos tratamientos para la TVPC tienen como objetivo reducir los niveles de catecolaminas a las que está expuesto el corazón o bloquear sus efectos en el corazón. corazón.

El tratamiento de primera línea para las personas con TVPC implica consejos sobre el estilo de vida. Esto incluye evitar los deportes competitivos, el ejercicio muy extenuante y los entornos altamente estresantes, ya que en estos entornos pueden producirse altos niveles de adrenalina que pueden provocar arritmias.

Medicamento

Varios medicamentos pueden ser útiles para las personas con TVPC. Los pilares del tratamiento son los betabloqueantes , que bloquean los efectos de la adrenalina y otras catecolaminas en el corazón, lo que reduce la posibilidad de que se desarrollen ritmos cardíacos anormales. De todos los betabloqueantes, Nadolol puede ser el más eficaz para tratar la TVPC. Este medicamento reduce la frecuencia cardíaca en mayor medida que otros betabloqueantes y solo debe tomarse una vez al día, lo que reduce el riesgo de omitir dosis. El nadolol puede ser difícil de obtener y no está disponible en todos los países, y un betabloqueante alternativo adecuado para su uso en CPVT es el propranolol .

La flecainida es un fármaco antiarrítmico de clase 1c que se recomienda para las personas con TVPC que experimentan ritmos cardíacos anormales a pesar de tomar un bloqueador beta. Flecainide reduce el riesgo de arritmias en aquellos con CPVT, pero sigue siendo incierto cómo Flecainide logra esto. Algunos han sugerido que la flecainida interactúa directamente con el receptor de rianodina cardíaco, que con frecuencia es anormal en aquellos con CPVT, mientras que otros sugieren que los efectos antiarrítmicos de la flecainida dependen completamente de sus efectos bloqueadores de los canales de sodio .

El verapamilo es un antagonista de los canales de calcio que, cuando se combina con un betabloqueante, puede reducir el riesgo de arritmias en pacientes con TVPC. La propafenona es otro antiarrítmico que puede reducir el riesgo de arritmias, potencialmente a través de efectos directos sobre el receptor de rianodina.

Denervación simpática

El sistema nervioso simpático

Algunas personas con TVPC continúan experimentando arritmias potencialmente mortales a pesar de la terapia farmacéutica. En este caso, se puede utilizar un procedimiento quirúrgico para afectar los nervios que irrigan el corazón y que se comunican mediante catecolaminas. Un conjunto de nervios conocidos como sistema nervioso simpático irrigan el corazón y otros órganos. Estos nervios, cuando se activan, estimulan al corazón a latir más fuerte y más rápido. El sistema nervioso simpático utiliza noradrenalina , una catecolamina, como mensajero químico o neurotransmisor , que puede promover arritmias en personas con TVPC.

Para prevenir esto, una región del sistema nervioso simpático puede dañarse intencionalmente en una operación conocida como denervación simpática cardíaca o simpatectomía. Si bien el sistema nervioso simpático se alimenta al corazón desde ambos lados, a menudo solo se atacan los nervios del lado izquierdo durante la simpatectomía, aunque puede ser necesaria la destrucción de los nervios en ambos lados. Mediante este proceso, la simpatectomía es eficaz para disminuir el riesgo de nuevas arritmias potencialmente mortales.

Desfibrilador automático implantable

Radiografía de tórax de un paciente con un desfibrilador implantable (componentes etiquetados)

Si bien la medicación y la simpatectomía tienen como objetivo evitar que se produzcan ritmos cardíacos anormales, se puede usar un desfibrilador implantable (ICD) para tratar las arritmias que la medicación no ha logrado prevenir y restaurar un ritmo cardíaco normal. Estos dispositivos, generalmente implantados debajo de la piel en la parte frontal del pecho debajo del hombro, pueden monitorear continuamente el corazón para detectar ritmos cardíacos anormales. Si se detecta una arritmia potencialmente mortal, el dispositivo puede administrar una pequeña descarga eléctrica para interrumpir el ritmo anormal y reiniciar el corazón.

Los desfibriladores implantables a menudo se recomiendan para aquellos con TVPC que han experimentado apagones, arritmias ventriculares o paro cardíaco a pesar de tomar la medicación adecuada. Estos dispositivos pueden salvar vidas, aunque la oleada de adrenalina resultante causada por el dolor de una descarga eléctrica del dispositivo a veces puede provocar un ciclo de arritmias y descargas recurrentes conocido como tormenta eléctrica. Debido a esto, se recomienda encarecidamente que aquellos con un ICD implantado para CPVT tomen un bloqueador beta para amortiguar los efectos de la adrenalina.

Pronóstico

Una proporción significativa de las personas con TVPC experimentará un ritmo cardíaco anormal potencialmente mortal, con estimaciones de este riesgo que oscilan entre el 13% y el 20% en el transcurso de 7 a 8 años. Es más probable que ocurran arritmias potencialmente mortales si la TVPC se ha diagnosticado en la infancia, si una persona con TVPC no toma bloqueadores beta y si ocurren arritmias en las pruebas de ejercicio a pesar de tomar bloqueadores beta.

Epidemiología

Se estima que la CPVT afecta a 1 de cada 10.000 personas. Por lo general, los síntomas de la TVPC se observan por primera vez en la primera o segunda década de la vida, y más del 60% de las personas afectadas experimentan su primer episodio de síncope o paro cardíaco a los 20 años. Sin embargo, una pequeña cantidad de pacientes puede presentar más tarde en la vida, y las pruebas genéticas en estos pacientes con frecuencia no logran identificar un gen causante.

Historia

En 1960, el cardiólogo noruego Knut Berg publicó un informe sobre tres hermanas que sufrieron desmayos durante el ejercicio o estrés emocional en lo que ahora se reconoce como la primera descripción de CPVT. La taquicardia ventricular bidireccional asociada con esta afección se describió en 1975. El término "taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica" se utilizó por primera vez en 1978. En 1999, la primera mutación genética que causó la identificación de CPVT se localizó en el cromosoma 1q42-q43, que se encontró para ser una variante del gen RYR2 en 2001. La investigación en curso tiene como objetivo identificar mejores tratamientos para la TVPC, aumentar la comprensión de los mecanismos de la arritmia e identificar otros genes que causan la afección.

Referencias

enlaces externos