Receptor de cannabinoides tipo 1 - Cannabinoid receptor type 1
El receptor cannabinoide tipo 1 ( CB 1 ), también conocido como receptor cannabinoide 1 , es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en los seres humanos está codificado por el gen CNR1 . El receptor CB 1 humano se expresa en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central . Es activado por: endocannabinoides , un grupo de neurotransmisores retrógrados que incluyen anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG); fitocannabinoides vegetales , como el compuesto THC, que es un ingrediente activo de la droga psicoactiva cannabis ; y análogos sintéticos de THC . El CB1 es antagonizado por el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV).
El principal agonista endógeno del receptor CB 1 humano es la anandamida .
Estructura
El receptor CB 1 comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, que posee siete dominios transmembrana conectados por tres bucles extracelulares y tres intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. El receptor puede existir como un homodímero o formar heterodímeros u otros oligómeros de GPCR con diferentes clases de receptores acoplados a la proteína G . Los heterodímeros observados incluyen A 2A –CB 1 , CB 1 –D 2 , OX 1 –CB 1 , mientras que muchos más pueden ser lo suficientemente estables como para existir in vivo. El receptor CB 1 posee un sitio de unión modulador alostérico .
Mecanismo
El receptor CB 1 es un heterorreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de una manera dependiente de la dosis, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis. El receptor CB 1 es activado por cannabinoides , generado naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o introducido en el cuerpo como cannabis o un compuesto sintético relacionado .
La investigación sugiere que la mayoría de los receptores CB 1 están acoplados a través de proteínas G i / o . Tras la activación, el receptor CB 1 exhibe sus efectos principalmente a través de la activación de G i , que disminuye la concentración de AMPc intracelular al inhibir su enzima de producción , adenilato ciclasa , y aumenta la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Alternativamente, en algunos casos raros , la activación del receptor CB 1 puede acoplarse a proteínas G s , que estimulan la adenilato ciclasa . Se sabe que el AMPc sirve como un segundo mensajero acoplado a una variedad de canales iónicos, incluidos los canales de potasio rectificadores hacia el interior influenciados positivamente (= Kir o IRK), y los canales de calcio , que se activan mediante la interacción dependiente de AMPc con moléculas como la proteína quinasa. A (PKA), proteína quinasa C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y otros.
En términos de función, la inhibición de la expresión de AMPc intracelular acorta la duración de los potenciales de acción presinápticos al prolongar las corrientes rectificadoras de tipo A de potasio, que normalmente se inactiva tras la fosforilación por la PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera con el efecto de los receptores CB 1 activados para limitar la entrada de calcio en la célula, lo que no ocurre a través del cAMP sino por una inhibición directa mediada por la proteína G. Como la entrada de calcio presináptico es un requisito para la liberación de vesículas, esta función disminuirá el transmisor que ingresa a la sinapsis tras la liberación. La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibidores depende de la variación de la expresión del canal iónico por tipo de célula.
El receptor CB 1 también puede modularse alostéricamente por ligandos sintéticos de manera positiva y negativa. La exposición in vivo al THC altera la potenciación a largo plazo y conduce a una reducción del CREB fosforilado .
En resumen, se ha encontrado que la actividad del receptor CB 1 está acoplada a ciertos canales iónicos, de la siguiente manera:
- Canales de potasio de rectificación positiva hacia adentro y de salida de tipo A.
- Negativamente a los canales de potasio de salida de tipo D
- Negativamente a los canales de calcio tipo N y tipo P / Q.
Expresión
El receptor CB 1 está codificado por el gen CNR1, ubicado en el cromosoma humano 6. Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. Se han identificado ortólogos de CNR1 en la mayoría de los mamíferos .
El receptor CB 1 se expresa presinápticamente en las interneuronas glutaminérgicas y GABAérgicas y, en efecto, actúa como neuromodulador para inhibir la liberación de glutamato y GABA . La administración repetida de agonistas del receptor puede resultar en la internalización del receptor y / o una reducción en la señalización de la proteína del receptor.
El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB 1 en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones .
Cerebro
Los receptores CB 1 se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran parte responsables de mediar los efectos de la unión de cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB 1 en las neuronas presinápticas glutamatérgicas y GABAérgicas, lo que da como resultado una disminución respectiva en la liberación de glutamato o GABA. Limitar la liberación de glutamato provoca una excitación reducida, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la inhibición mediada por GABA , excitando en efecto la célula postsináptica.
Se pueden detectar niveles variables de expresión de CB 1 en el bulbo olfatorio , las regiones corticales ( neocorteza , corteza piriforme , hipocampo y amígdala ), varias partes de los ganglios basales , núcleos talámicos e hipotalámicos y otras regiones subcorticales (p. Ej., La región septal ) , corteza cerebelosa y núcleos del tronco encefálico (p. ej., el gris periacueductal ).
Formación hipocampal
Los transcritos de ARNm de CB 1 abundan en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo , lo que refleja indirectamente la expresión de estos receptores y aclara el efecto establecido de los cannabinoides sobre la memoria . Estos receptores están densamente ubicados en las células piramidales de cornu ammonis , que se sabe que liberan glutamato . Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor postsináptico NMDA , un receptor que se sabe que está directamente relacionado con la inducción de LTP y LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria. Estos receptores están altamente expresados por las interneuronas GABAérgicas así como por las neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, se encuentra una densidad más alta dentro de las células GABAérgicas. Esto significa que, aunque la fuerza / frecuencia sináptica, y por lo tanto el potencial para inducir LTP, se reduce, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB 1 en el hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina . Esto sirve como eje modulador opuesto al GABA, disminuyendo la liberación de neurotransmisores. Es probable que los cannabinoides también desempeñen un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de su promoción neonatal de la formación de mielina y, por lo tanto, la segregación individual de axones.
Ganglios basales
Los receptores CB 1 se expresan en todos los ganglios basales y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en roedores . Al igual que en el hipocampo , estos receptores inhiben la liberación de glutamato o transmisor de GABA , lo que da como resultado una disminución de la excitación o de la inhibición en función de la célula en la que se expresan. De acuerdo con la expresión variable tanto del glutamato excitador como de las interneuronas inhibitorias de GABA en los ganglios basales bucles motores directos e indirectos, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema en un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora tanto en concentraciones más altas como más bajas de cannabinoides aplicados , mientras que una mejora del movimiento puede ocurrir con dosis moderadas. Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado predominantemente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar según el sitio de aplicación de los cannabinoides, la información procedente de los centros corticales superiores y si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.
Cerebelo y neocorteza
El papel del receptor CB 1 en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y la neocorteza , dos regiones asociadas con la coordinación y el inicio del movimiento. La investigación sugiere que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre los receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En la neocorteza, estos receptores se concentran en interneuronas locales en las capas cerebrales II-III y V-VI. En comparación con los cerebros de rata, los humanos expresan más receptores CB 1 en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en ratas que en humanos con la aplicación de cannabinoides.
Columna vertebral
Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB 1 en las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del asta dorsal , conocido por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB 1 se expresa fuertemente en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 por el canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricos involucrados en la nocicepción. Las señales en esta pista también se transmiten al gris periacueductal (PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico sobre estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células PAG que se relacionan con el procesamiento de entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en el PAG aumenta en respuesta a los estímulos que desencadenan el dolor.
Otro
CB 1 se expresa en varios tipos de células en la glándula pituitaria , la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal . CB 1 también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, tales como las células de grasa , células musculares , células del hígado (y también en las células endoteliales , células de Kupffer y las células estrelladas del hígado ), y en el tracto digestivo . También se expresa en los pulmones y los riñones .
CB 1 está presente en células de Leydig y espermatozoides humanos . En las mujeres , está presente en los ovarios , oviductos , miometrio , decidua y placenta . También se ha implicado en el correcto desarrollo del embrión .
CB 1 también se expresa en la retina . En la retina, se expresan en los fotorreceptores, plexiforme interno, plexiforme externo, células bipolares, células ganglionares y células del epitelio pigmentario de la retina. En el sistema visual, los agonistas de cannabinoides inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloruro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre las células fotorreceptoras, bipolares y ganglionares. La alteración de la transmisión vertical, a su vez, da como resultado la forma en que se percibe la visión.
Uso de antagonistas
Pueden usarse agonistas selectivos de CB 1 para aislar los efectos del receptor del receptor CB 2 , ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores. Los antagonistas selectivos de CB 1 se utilizan para la reducción de peso y dejar de fumar (ver Rimonabant ). Se ha descubierto y caracterizado un número sustancial de antagonistas del receptor CB1. TM38837 se ha desarrollado como un antagonista del receptor CB1 que está restringido a dirigirse únicamente a los receptores CB1 periféricos.
Ligandos
Agonistas
Selectivo
Eficacia no especificada
Parcial
Endógeno
Fito / sintético
Lleno
Endógeno
Fito / sintético
Agonista alostérico
- GAT228
Antagonistas
- Cannabigerol
- Ibipinabant
- Otenabant
- Tetrahidrocannabivarina
- Virodhamine (antagonista endógeno de CB1 y agonista de CB2)
Agonistas inversos
Moduladores alostéricos
- Lipoxina A4 - endógena, PAM
- ZCZ-011 - PAM
- Pregnenolona - endógena, NAM
- Cannabidiol - NAM
- Fenofibrato - NAM
- GAT100 - NAM
- PSNCBAM-1 - NAM
- RVD-Hpα - NAM
Afinidades de unión
| Afinidad CB 1 (K i ) | Eficacia frente a CB 1 | Afinidad CB 2 (K i ) | Eficacia frente a CB 2 | Escribe | Referencias | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anandamida | 78 nM | Agonista parcial | 370 nM | Agonista parcial | Endógeno | |
| N-Araquidonoil dopamina | 250 nM | Agonista | 12000 nM | ? | Endógeno | |
| 2-araquidonoilglicerol | 58,3 nM | Agonista completo | 145 nM | Agonista completo | Endógeno | |
| 2-araquidonil gliceril éter | 21 nM | Agonista completo | 480 nM | Agonista completo | Endógeno | |
| Tetrahidrocannabinol | 10 nM | Agonista parcial | 24 nM | Agonista parcial | Fitogénico | |
| EGCG | 33600 nM | Agonista | 50000+ nM | ? | Fitogénico | |
| AM-1221 | 52,3 nM | Agonista | 0,28 nM | Agonista | Sintético | |
| AM-1235 | 1,5 nM | Agonista | 20,4 nM | Agonista | Sintético | |
| AM-2232 | 0,28 nM | Agonista | 1,48 nM | Agonista | Sintético | |
| UR-144 | 150 nM | Agonista completo | 1,8 nM | Agonista completo | Sintético | |
| JWH-007 | 9,0 nM | Agonista | 2,94 nM | Agonista | Sintético | |
| JWH-015 | 383 nM | Agonista | 13,8 nM | Agonista | Sintético | |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Agonista completo | 2,94 ± 2,65 nM | Agonista completo | Sintético |
Evolución
El gen CNR1 se utiliza en animales como marcador filogenético de ADN nuclear . Este gen sin intrones se utilizó por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos y contribuyó a revelar que los órdenes placentarios se distribuyen en cinco clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta y Glires . CNR1 también ha demostrado su utilidad en niveles taxonómicos más bajos, como roedores , y para la identificación de dermopterans como parientes más cercanos de primates.
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor cannabinoide 1
- Receptor de cannabinoides
- Receptor de cannabinoides tipo 2 (CB 2 )
Referencias
enlaces externos
- "Receptores cannabinoides: CB 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2012.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .