Péptido relacionado con el gen de la calcitonina - Calcitonin gene-related peptide

Polipéptido alfa relacionado con calcitonina
Identificadores
Símbolo CALCA
Alt. simbolos CALC1
Gen NCBI 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Otros datos
Lugar Chr. 11 p15.2
Polipéptido relacionado con calcitonina, beta
Identificadores
Símbolo CALCB
Alt. simbolos CALC2
Gen NCBI 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Otros datos
Lugar Chr. 11 p14.2-p12

La calcitonina péptido relacionado con el gen ( CGRP ) es un miembro de la calcitonina familia de péptidos que constan de la calcitonina, amilina, adrenomedulina, adrenomedulina 2 (intermedina) y la calcitonina-estimuladora del receptor de péptido. La calcitonina es producida principalmente por las células C de la tiroides, mientras que el CGRP se secreta y almacena en el sistema nervioso. Este péptido, en humanos, existe en dos formas: CGRP alfa (α-CGRP o CGRP I) y CGRP beta (β-CGRP o CGRP II). El α-CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos y se forma mediante el corte y empalme alternativo del gen de calcitonina / CGRP ubicado en el cromosoma 11 . El β-CGRP está menos estudiado. En los seres humanos, el β-CGRP se diferencia del α-CGRP en tres aminoácidos y está codificado en un gen cercano separado. La familia CGRP incluye calcitonina (CT), adrenomedulina (AM) y amilina (AMY).

Función

El CGRP se produce tanto en neuronas centrales como periféricas . Es un péptido vasodilatador potente y puede actuar en la transmisión de la nocicepción . En la médula espinal , la función y la expresión de CGRP pueden diferir según la ubicación de la síntesis. El CGRP se deriva principalmente de los cuerpos celulares de las neuronas motoras cuando se sintetiza en el cuerno ventral de la médula espinal y puede contribuir a la regeneración del tejido nervioso después de una lesión. Por el contrario, el CGRP se deriva del ganglio de la raíz dorsal cuando se sintetiza en el asta dorsal de la médula espinal y puede estar relacionado con la transmisión del dolor. En el sistema vascular del trigémino, los cuerpos celulares del ganglio del trigémino son la principal fuente de CGRP. Se cree que el CGRP desempeña un papel en la homeostasis cardiovascular y la nocicepción. En el corazón, CGRP actúa como cronótropo aumentando la frecuencia cardíaca. Aparte de estos atributos, se sabe que CGRP modula el sistema nervioso autónomo y juega un papel en la ingestión.

El CGRP tiene efectos moderados sobre la homeostasis del calcio en comparación con sus amplias acciones en otras áreas, como el sistema nervioso autónomo.

Apetito

Como neuropéptido, CGRP actúa como supresor del apetito y contribuye a la secreción de ácido gástrico. También funciona en la homeostasis de la temperatura , aumenta la frecuencia cardíaca, y juega un papel en la liberación de las hormonas pituitarias en un paracrina manera. Debido a estas características, se ha dicho que CGRP funciona más como un neurotransmisor que como una hormona.

Movilización de células madre

El CGRP tiene un papel en la movilización de células madre humanas. En investigaciones llevadas a cabo durante los últimos cinco años, el tratamiento con CGRP resultó en un aumento significativo de los niveles de CGRP en el líquido extracelular de la médula ósea y aumentó sustancialmente el número de HSC movilizadas por G-CSF. Los resultados realizados en diferentes experimentos por el mismo grupo de investigación llevaron a la conclusión de que la movilización de HSC inducida por G-CSF está regulada por el neuropéptido CGRP derivado del nervio nociceptor. Este péptido ejerce su efecto sobre la movilización de HSC mediante la vía de la rampa 1.

Receptores

CGRP media sus efectos a través de un receptor heteromérico compuesto por un receptor acoplado a proteína G llamado receptor similar al receptor de calcitonina ( CALCRL ) y una proteína modificadora de la actividad del receptor ( RAMP1 ). Los receptores CGRP se encuentran en todo el cuerpo, lo que sugiere que la proteína puede modular una variedad de funciones fisiológicas en todos los sistemas principales (p. Ej., Respiratorio , endocrino , gastrointestinal , inmunológico y cardiovascular ). El bucle extracelular número 2 es fundamental para la activación inducida por ligando, con interacciones clave de R274 / Y278 / D280 / W283.

Regulación

La regulación del gen del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) está controlada en parte por la expresión de la vía de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , citocinas como TNFα e iNOS .

Los agonistas del receptor 5HT1 , como el sumatriptán , aumentan el calcio intracelular, lo que provoca una disminución de la actividad del promotor CGRP.

El receptor CGRP se encuentra en el axón de las fibras A mielinizadas que se requieren para la especificidad del ligando y la función del receptor. El receptor CGRP tiene tres subunidades: proteína 1 modificadora de la actividad del receptor (RAMP1), receptor similar a la calcitonina (CLR) y proteína componente del receptor (RCP). El receptor central complejo es el receptor de tipo receptor de calcitonina acoplado a proteína G (CALCRL) que es necesario para CGRP y adrenomedulina (receptores AM). Para la función CGRP, CALCRL debe coincidir con RAMP1 donde se encuentra el dominio de unión al ligando de CGRP. También incluye dos proteínas citoplasmáticas que se asocian con CALCRL-RAMP1 para formar la transducción de señales. CALCRL contiene la subunidad Gα, que activa las vías de señalización dependientes de cAMP y adenilil ciclasa. La transducción mediada por receptores aumenta en el cAMP intracelular activa la proteína quinasa A, lo que da como resultado la fosforilación de múltiples dianas, incluidos los canales de ATP sensibles al potasio (canales KATP), quinasas relacionadas con señales extracelulares y factores de transcripción como la proteína de unión a elementos que responde al cAMP (CREB). En el músculo liso de la región neurovascular, la elevación de cAMP tras la activación de CGRP da como resultado vasodilatación del vaso sanguíneo. La exposición crónica al CGRP provoca la degradación de los lisosomas.

Investigar

Más información: antagonista del receptor de péptidos relacionado con el gen de la calcitonina

Se han informado niveles elevados de CGRP en pacientes con migraña y trastornos de la articulación temporomandibular , así como en una variedad de otras enfermedades como insuficiencia cardíaca, hipertensión y sepsis.

Existe una creciente evidencia que sugiere que el CGRP puede ser beneficioso para prevenir el desarrollo de hipertensión y patologías cardiovasculares asociadas con la hipertensión. La terapia profiláctica con péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) puede tener consecuencias desconocidas sobre la fertilidad para las mujeres en edad fértil. Esto es especialmente preocupante, ya que las mujeres (16,6%) están más predispuestas genéticamente a la migraña que los hombres (7,5%).

La evidencia preclínica sugiere que, durante una migraña , las neuronas sensoriales primarias activadas (nociceptores meníngeos) en el ganglio trigémino liberan CGRP de sus terminaciones nerviosas que se proyectan periféricamente ubicadas dentro de las meninges . Este CGRP luego se une y activa los receptores CGRP ubicados alrededor de los vasos meníngeos, provocando vasodilatación, desgranulación de los mastocitos y extravasación de plasma . Las observaciones humanas han implicado además el papel de CGRP en la fisiopatología de la migraña. La activación de neuronas sensoriales primarias en el sistema vascular del trigémino en humanos puede causar la liberación de CGRP. Durante algunos ataques de migraña, se pueden encontrar concentraciones aumentadas de CGRP tanto en la saliva como en el plasma extraído de la vena yugular externa. Además, la administración intravenosa de alfa-CGRP puede inducir dolor de cabeza en individuos susceptibles a la migraña.

Medicamentos

Ahora hay nuevos medicamentos en el mercado que contienen anticuerpos contra el propio CGRP o su receptor . Se denominan anticuerpos monoclonales (MAB) y son moléculas grandes que no atraviesan la barrera hematoencefálica . Por lo general, no son metabolizados por el hígado y tienen poco impacto directo sobre el metabolismo de los fármacos de molécula pequeña más convencionales. También tienden a tener semividas relativamente largas en el cuerpo, pero deben administrarse por vía parenteral (preferiblemente mediante inyección) debido a la muy mala absorción en el tracto digestivo. Se ha demostrado que son eficaces en personas que experimentan migrañas, con y sin aura, tanto episódicas como crónicas. Estos son la primera clase de medicamentos preventivos diseñados y aprobados originalmente para personas con migraña. Monoclonal significa que todos los anticuerpos están hechos del mismo material genético, aunque diferentes MAB pueden derivar de diferentes fuentes, por ejemplo, de células de ovario de hámster, de células de levadura o de cultivos de células humanizadas. Los anticuerpos también se fabrican repetidamente para hacerlos todos idénticos, lo que da como resultado líneas de producción difíciles y relativamente caras. Los anticuerpos son proteínas que contrarrestan o interfieren con partes muy específicas de otra proteína o el sitio donde se supone que una proteína se une al receptor. Se piensa más comúnmente en su uso para prevenir o combatir infecciones.

El primero aprobado por la FDA se llama erenumab (nombre comercial Aimovig), producido por la compañía farmacéutica Amgen y Novartis. Interactúa con el receptor CGRP. Se inyecta una vez al mes con una dosis de 70 o 140 mg. Se informaron pocos efectos adversos (la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección) y los pacientes tuvieron una reducción significativa de las migrañas.

El segundo aprobado por la FDA se llama fremanezumab (nombre comercial Ajovy), producido por la compañía farmacéutica Teva. Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Puede administrarse mensualmente o cada tres meses, dando opciones a los usuarios. Los ensayos han demostrado una reducción de más del 50% de los días de migraña para quienes respondieron. Hubo pocos efectos secundarios significativos durante los ensayos, la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección.

El tercero aprobado por la FDA se llama galcanezumab (nombre comercial Emgality), producido por Eli Lilly Company. Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Se inyecta una vez al mes, después del primer mes con una dosis doble. Los principales efectos secundarios son reacciones en el lugar de la inyección.

Aprobado por la FDA en febrero de 2020, ubrogepant es un medicamento oral fabricado por Allergan.

También aprobado por la FDA en febrero de 2020, el eptinezumab (Vyepti) es un medicamento profiláctico intravenoso para la migraña fabricado por Lundbeck.

Referencias

enlaces externos