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CLPB
Identificadores
Alias CLPB , HSP78, SKD3, ANKCLB, MEGCANN, MGCA7, homólogo de ClpB, chaperonina de ATPasa AAA mitocondrial, subunidad B de chaperona de peptidasa de matriz mitocondrial caseinolítica
Identificaciones externas OMIM : 616254 MGI : 1100517 HomoloGene : 32067 GeneCards : CLPB
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

81570

20480
Ensembl

ENSG00000162129

ENSMUSG00000001829
UniProt

Q9H078

Q60649
RefSeq (ARNm)

NM_001258392
NM_001258393
NM_001258394
NM_030813

NM_009191
NM_001363991
RefSeq (proteína)

NP_001245321
NP_001245322
NP_001245323
NP_110440

NP_033217
NP_001350920
Ubicación (UCSC) Crónicas 11: 72,29 - 72,43 Mb Crónicas 7: 101,66 - 101,8 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El homólogo de la proteína caseinolítica peptidasa B ( CLPB ), también conocida como Skd3, es una chaperona AAA ATPasa mitocondrial que en los seres humanos está codificada por el gen CLPB , que codifica una chaperona dependiente del trifosfato de adenosina (ATP) . Skd3 se localiza en mitocondrias y se expresa ampliamente en tejidos humanos. Se encuentra alta expresión en cerebro adulto y baja expresión en granulocitos . Es una potente disgregasa de proteínas que acompaña al espacio intermembrana mitocondrial. Las mutaciones en el gen CLPB podrían causar un trastorno metabólico autosómico recesivo con discapacidad intelectual / retraso en el desarrollo, neutropenia congénita , atrofia cerebral progresiva, trastorno del movimiento, cataratas y aciduria 3-metilglutacónica . Recientemente, se han identificado mutaciones negativas dominantes heterocigotas en CLPB como una causa de neutropenia congénita grave (SCN) .

Estructura

Gene

El gen CLPB tiene 19 exones y está ubicado en la banda cromosómica 11q13.4.

Proteína

Skd3 tiene cinco isoformas debido al empalme alternativo. Se considera que la isoforma 1 tiene la secuencia "canónica". La proteína tiene un tamaño de 78,7 kDa y está compuesta por 707 aminoácidos. Contiene una secuencia de dirección mitocondrial N-terminal (1-92 aminoácidos). Después del procesamiento, la proteína mitocondrial madura tiene un pI teórico de 7,53. Skd3 es procesado adicionalmente por la proteasa romboide mitocondrial PARL en el aminoácido 127. Skd3 tiene un dominio D2 C-terminal específico y las proteínas con este dominio forman la subfamilia de proteínas peptidasa caseinolítica (Clp), también llamada HSP100. La composición del dominio de la Skd3 humana es diferente de la de los ortólogos microbianos o vegetales. En particular, la presencia de repeticiones de anquirina reemplazó al primero de los dos dominios de ATPasa que se encuentran en bacterias y hongos .

Función

Skd3 pertenece al clado HCLR de la gran superfamilia AAA + . La característica unificadora de esta familia es la hidrólisis de ATP a través del dominio AAA + para producir la energía necesaria para catalizar el despliegue, el desmontaje y la disgregación de las proteínas . Skd3 no coopera con HSP70 , a diferencia de su ortólogo bacteriano. Se ha confirmado la actividad ATPasa in vitro de Skd3. Skd3 es una potente disgregasa in vitro y es activada por PARL para aumentar la actividad de disgregación en más de 10 veces. De hecho, Skd3 activado por PARL es capaz de desmontar fibrillas de alfa-sinucleína in vitro . Aunque el ortólogo bacteriano, ClpB, contribuye a la termotolerancia de las células, todavía no está claro si Skd3 juega un papel similar dentro de las mitocondrias. La interacción con proteínas como HAX1 sugiere que la Skd3 humana puede estar involucrada en la apoptosis . De hecho, Skd3 solubiliza HAX1 en células y se ha demostrado que la deleción del gen CLPB en células humanas sensibiliza a las células a señales apoptóticas. En los seres humanos, la presencia de repeticiones de anquirina reemplazó al primero de los dos dominios de ATPasa que se encuentran en bacterias y hongos, que podrían haber evolucionado para garantizar un reconocimiento de sustrato más elaborado o para respaldar una supuesta función de chaperona. Se encontró que las repeticiones de anquirina solas o el dominio AAA + eran insuficientes para soportar la actividad de desagregación. Con solo un dominio de ATPasa, se postula que Skd3 es competente en el uso de la energía de hidrólisis de ATP para enhebrar el polipéptido desplegado a través del canal central del anillo hexámero. />

Significación clínica

La encefalopatía neonatal es un tipo de deterioro neurológico grave en el recién nacido sin signo clínico específico en la etapa temprana de la vida, y su diagnóstico sigue siendo un desafío. Esta encefalopatía neonatal incluye un grupo heterogéneo de síndromes de aciduria 3-metilglutacónica y se informa que la pérdida de la función de Skd3 es una de las causas. La destrucción del gen clpB en el pez cebra indujo la reducción del crecimiento y el incremento de la actividad motora, que es similar a los signos observados en los pacientes. Su pérdida puede conducir a un amplio espectro fenotípico que abarca discapacidad intelectual / retraso del desarrollo, neutropenia congénita, atrofia cerebral progresiva, trastorno del movimiento y cataratas bilaterales, con aciduria 3-metilglutacónica. Una mayor investigación sobre Skd3 puede arrojar una nueva luz sobre el diagnóstico de esta enfermedad.

Interacciones

Se sabe que esta proteína interactúa con:

Referencias

enlaces externos

Otras lecturas