LRP1 - LRP1
La proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor alfa-2-macroglobulina ( A2MR ), receptor de apolipoproteína E ( APOER ) o grupo de diferenciación 91 ( CD91 ), es una proteína que forma un receptor que se encuentra en el plasma. membrana de las células implicadas en la endocitosis mediada por receptores . En los seres humanos, la proteína LRP1 está codificada por el gen LRP1 . LRP1 también es una proteína de señalización clave y, por lo tanto, participa en varios procesos biológicos, como el metabolismo de las lipoproteínas y la motilidad celular , y enfermedades , como las enfermedades neurodegenerativas , la aterosclerosis y el cáncer .
Estructura
El gen LRP1 codifica una proteína precursora de 600 kDa que es procesada por furina en el complejo trans- Golgi , lo que da como resultado una cadena alfa de 515 kDa y una cadena beta de 85 kDa asociadas de forma no covalente . Como miembro de la familia LDLR , LRP1 contiene repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, repeticiones de EGF (gen) , dominios β-propulsores, un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico . El dominio extracelular de LRP1 es la cadena alfa, que comprende cuatro dominios de unión a ligando (numerados I-IV) que contienen dos, ocho, diez y once repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, respectivamente. Estas repeticiones se unen a proteínas de la matriz extracelular , factores de crecimiento , proteasas , complejos inhibidores de proteasas y otras proteínas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas . De los cuatro dominios, II y IV se unen a la mayoría de los ligandos de la proteína. Las repeticiones de EGF y los dominios propulsores β sirven para liberar ligandos en condiciones de pH bajo , como en el interior de endosomas , y se postula que la hélice β desplaza el ligando en las repeticiones de unión del ligando. El dominio transmembrana es la cadena β, que contiene una cola citoplasmática de 100 residuos . Esta cola contiene dos motivos NPxY que son responsables de la función de la proteína en la endocitosis y la transducción de señales .
Función
LRP1 es un miembro de la familia LDLR y se expresa de forma ubicua en múltiples tejidos , aunque es más abundante en células de músculo liso vascular (CML), hepatocitos y neuronas . LRP1 juega un papel clave en la señalización intracelular y la endocitosis, lo que lo implica en muchos procesos celulares y biológicos, incluido el metabolismo de lípidos y lipoproteínas , degradación de proteasas , regulación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , maduración y reciclaje de integrinas , regulación del tono vascular, regulación de permeabilidad de la barrera hematoencefálica , crecimiento celular , migración celular , inflamación y apoptosis , así como enfermedades tales como enfermedades neurodegenerativas, aterosclerosis y cáncer. Para elaborar, LRP1 contribuye principalmente a regular la actividad de las proteínas mediante la unión de proteínas diana como correceptor , junto con proteínas integrales de membrana o proteínas adaptadoras como uPA , al lisosoma para su degradación. En el metabolismo de las lipoproteínas, la interacción entre LRP1 y APOE estimula una vía de señalización que conduce a niveles elevados de AMPc intracelular , aumento de la actividad de la proteína quinasa A , inhibición de la migración de SMC y, en última instancia, protección contra la enfermedad vascular . Mientras que la LRP1 unida a la membrana realiza la eliminación endocítica de proteasas e inhibidores, la escisión proteolítica de su ectodominio permite que la LRP1 libre compita con la forma unida a la membrana y evite su eliminación. Varias sheddasas se han implicado en la escisión proteolítica de LRP1 tales como ADAM10, ADAM12, ADAM17 y MT1-MMP. LRP1 también se endocitosa continuamente desde la membrana y se recicla de nuevo a la superficie celular. Aunque el papel de LRP1 en la apoptosis no está claro, es necesario que el tPA se una a LRP1 para desencadenar la cascada de señales ERK1 / 2 y promover la supervivencia celular.
Significación clínica
Enfermedad de Alzheimer
Las neuronas necesitan colesterol para funcionar. El colesterol es importado a la neurona por la apolipoproteína E ( apoE ) a través de los receptores LRP1 en la superficie celular. Se ha teorizado que un factor causal en la enfermedad de Alzheimer es la disminución de LRP1 mediada por el metabolismo de la proteína precursora amiloide, lo que conduce a una disminución del colesterol neuronal y al aumento de la beta amiloide.
LRP1 también está implicado en la eliminación eficaz de Aβ desde el cerebro a la periferia a través de la barrera hematoencefálica . LRP1 media las vías que interactúan con los astrocitos y pericitos, que están asociados con la barrera hematoencefálica. En apoyo de esto, la expresión de LRP1 se reduce en las células endoteliales como resultado del envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer en humanos y modelos animales de la enfermedad. Este mecanismo de aclaramiento está modulado por las isoformas de apoE , con la presencia de la isoforma de apoE4 dando como resultado una transcitosis reducida de Aβ en modelos in vitro de la barrera hematoencefálica. El aclaramiento reducido parece ser, al menos en parte, como resultado de un aumento en el desprendimiento del ectodominio de LRP1 por las sheddasas, dando como resultado la formación de LRP1 soluble que ya no es capaz de transcitar los péptidos Aβ.
Además, la acumulación excesiva de cobre en el cerebro se asocia con una eliminación reducida de beta amiloide mediada por LRP1 a través de la barrera hematoencefálica . Este aclaramiento defectuoso puede contribuir a la acumulación de beta amiloide neurotóxico que se cree que contribuye a la enfermedad de Alzheimer.
Enfermedad cardiovascular
Los estudios han dilucidado diferentes roles para LRP1 en procesos celulares relevantes para la enfermedad cardiovascular. La aterosclerosis es la causa principal de enfermedades cardiovasculares, como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. En el hígado, la LRP1 es importante para la eliminación de lipoproteínas aterogénicas (restos de quilomicrones, VLDL) y otros ligandos proaterogénicos de la circulación. LRP1 tiene un papel independiente del colesterol en la aterosclerosis modulando la actividad y la localización celular del PDGFR-β en las células del músculo liso vascular . Finalmente, LRP1 en macrófagos tiene un efecto sobre la aterosclerosis a través de la modulación de la matriz extracelular y las respuestas inflamatorias.
Cáncer
LRP1 participa en la tumorigénesis y se propone que sea un supresor de tumores. En particular, LRP1 funciona para eliminar proteasas como la plasmina , el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y las metaloproteinasas , lo que contribuye a la prevención de la invasión del cáncer , mientras que su ausencia está relacionada con una mayor invasión del cáncer. Sin embargo, los mecanismos exactos requieren más estudios, ya que otros estudios han demostrado que LRP1 también puede promover la invasión del cáncer. Un posible mecanismo para la función inhibidora de LRP1 en el cáncer implica la endocitosis dependiente de LRP1 del 2'-hidroxicinamaldehído (HCA), lo que da como resultado una disminución de los niveles de pepsina y, en consecuencia, la progresión del tumor. Alternativamente, LRP1 puede regular el desmontaje de adhesión focal de las células cancerosas a través de las vías ERK y JNK para ayudar a la invasión. Además, LRP1 interactúa con PAI-1 para reclutar mastocitos (MC) e inducir su desgranulación , lo que da como resultado la liberación de mediadores de MC, la activación de una respuesta inflamatoria y el desarrollo de glioma .
Interacciones
Se ha demostrado que LRP1 interactúa con:
- A2-macroglobulina ,
- β - proteína precursora de amiloide ,
- APBB1 ,
- APOE ,
- Aprotinina ,
- C1S / C1q inhibidor ,
- CALR ,
- CD44 ,
- Quilomicrón ,
- Proteína Circumsporozoite ,
- Collectin ,
- Complemento C3 ,
- CTGF ,
- DLG4 ,
- Elastasa ,
- Factor IXa ,
- Factor VIIa ,
- fibronectina ,
- gentamicina ,
- GIPC1 ,
- Proteínas de choque térmico : gp96 , hsp70 , hsp90 ,
- cofactor de heparina II ,
- La lipasa hepática ,
- ITGB1BP1 ,
- lactoferrina ,
- Lipoproteína lipasa ,
- LPL ,
- MAPK8IP1 ,
- MAPK8IP2 ,
- Midkine ,
- MMP13 ,
- MMP2 ,
- MMP9 ,
- Neuroserpina ,
- Nexin-1 ,
- NOS1AP ,
- PAI 2 ,
- PAI-1 ,
- PDGF ,
- tPA ,
- uPA ,
- Polimixina B ,
- Inhibidor de la proteína C ,
- Exotoxina A de Pseudomonas ,
- RAP ,
- Ricina A,
- SHC1 y
- Proteína activadora de esfingolípidos ,
- SYNJ2BP .
- tat ,
- trombina ,
- THBS1 ,
- Trombospondina 2 ,
- TIMP1 ,
- TIMP2 ,
- TIMP3 ,
- Inhibidor de la vía del factor tisular ,
- PLATO ,
- Factor de crecimiento transformante-β ,
- PLAUR ,
- VLDL ,
Mapa de ruta interactivo
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Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Li Z, Dai J, Zheng H, Liu B, Caudill M (marzo de 2002). "Una vista integrada de las funciones y los mecanismos del complejo de péptido gp96 de proteína de choque térmico para provocar la respuesta inmune". Fronteras en biociencias . 7 (4): d731–51. doi : 10.2741 / A808 . PMID 11861214 .
- van der Geer P (mayo de 2002). "Fosforilación de LRP1: regulación del transporte y transducción de señales". Tendencias en Medicina Cardiovascular . 12 (4): 160–5. doi : 10.1016 / S1050-1738 (02) 00154-8 . PMID 12069755 .
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enlaces externos
- Antígeno CD91 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .