Toxina botulínica - Botulinum toxin
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Botox, Myobloc, Jeuveau, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a619021 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
IM (aprobado), SC, intradérmico, en glándulas |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.088.372 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 6760 H 10447 N 1743 O 2010 S 32 |
| Masa molar | 149 323 0,05 g · mol −1 |
  (¿qué es esto?) (verificar)
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| Bontoxilisina | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 3.4.24.69 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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La toxina botulínica ( BoNT ) es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas. Evita la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones de los axones en la unión neuromuscular , provocando una parálisis flácida . La toxina provoca la enfermedad del botulismo . La toxina también se utiliza comercialmente con fines médicos y cosméticos.
Los siete tipos principales de toxina botulínica se denominan tipos A a G (A, B, C1, C2, D, E, F y G). Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos. Los tipos A y B pueden causar enfermedades en humanos y también se usan comercial y médicamente. Los tipos C-G son menos comunes; los tipos E y F pueden causar enfermedades en humanos, mientras que los otros tipos causan enfermedades en otros animales. Los tipos de toxina botulínica A y B se utilizan en medicina para tratar diversos espasmos musculares .
Las toxinas botulínicas son las sustancias más venenosas que se conocen. La intoxicación puede ocurrir naturalmente como resultado de una herida o infección intestinal o por la ingestión de la toxina formada en los alimentos. La dosis letal estimada en humanos de toxina tipo A es de 1.3 a 2.1 ng / kg por vía intravenosa o intramuscular , de 10 a 13 ng / kg cuando se inhala o de 1000 ng / kg cuando se toma por vía oral. Las formas comerciales se comercializan con las marcas Botox (onabotulinumtoxinA), Dysport / Azzalure (abobotulinumtoxinA), Xeomin / Bocouture (incobotulinumtoxinA) y Jeuveau (prabotulinumtoxinA).
Usos médicos
La toxina botulínica se usa para tratar una serie de indicaciones terapéuticas, muchas de las cuales no forman parte de la etiqueta aprobada del medicamento.
Espasticidad muscular
La toxina botulínica se usa para tratar una serie de trastornos caracterizados por un movimiento muscular hiperactivo, que incluyen parálisis cerebral , espasticidad posterior a un accidente cerebrovascular, espasticidad posterior a una lesión de la médula espinal, espasmos de la cabeza y el cuello, párpados , vagina , extremidades, mandíbula y cuerdas vocales. . De manera similar, la toxina botulínica se usa para relajar la contracción de los músculos, incluidos los del esófago , la mandíbula , el tracto urinario inferior y la vejiga , o la contracción del ano que puede exacerbar la fisura anal . La toxina botulínica parece ser eficaz para la vejiga hiperactiva refractaria .
Otros trastornos musculares
El estrabismo , también conocido como alineación incorrecta de los ojos, es causado por desequilibrios en las acciones de los músculos que giran los ojos. Esta condición a veces puede aliviarse debilitando un músculo que tira con demasiada fuerza o contra uno que ha sido debilitado por una enfermedad o un traumatismo. Los músculos debilitados por la inyección de toxina se recuperan de la parálisis después de varios meses, por lo que puede parecer necesario repetir la inyección, pero los músculos se adaptan a la longitud a la que se mantienen crónicamente, de modo que si un músculo paralizado es estirado por su antagonista, este crece más. , mientras que el antagonista se acorta, produciendo un efecto permanente. Si la visión binocular es buena, el mecanismo cerebral de fusión motora, que alinea los ojos en un objetivo visible para ambos, puede estabilizar la alineación corregida.
En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento del movimiento restringido del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos.
El 29 de julio de 2016, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó la inyección de abobotulinumtoxinA para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. AbobotulinumtoxinA es la primera y única toxina botulínica aprobada por la FDA para el tratamiento de la espasticidad pediátrica de las extremidades inferiores. En los EE. UU., La FDA aprueba el texto de las etiquetas de los medicamentos recetados y para qué condiciones médicas el fabricante del medicamento puede vender el medicamento. Sin embargo, los prescriptores pueden recetarlos libremente para cualquier condición que deseen, también conocida como uso no indicado en la etiqueta . Las toxinas botulínicas se han utilizado fuera de la etiqueta para varias afecciones pediátricas, incluida la esotropía infantil .
Sudoración excesiva
La abobotulinumtoxinA (BTX-A) ha sido aprobada para el tratamiento de la sudoración excesiva en las axilas de causa desconocida , que no puede tratarse con agentes tópicos.
Migraña
En 2010, la FDA aprobó intramusculares inyecciones de toxina botulínica para profiláctica tratamiento de crónica migraña dolor de cabeza .
Dermatología cosmética
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En aplicaciones cosméticas, la toxina botulínica se considera segura y eficaz para la reducción de las arrugas faciales , especialmente en el tercio superior del rostro. Las formas comerciales se comercializan con las marcas Botox Cosmetic / Vistabel de Allergan , Dysport / Azzalure de Galderma e Ipsen , Xeomin / Bocouture de Merz, y solo en los EE. UU., Jeuveau de Evolus, fabricado por Daewoong . Los efectos de las inyecciones actuales de toxina botulínica para las líneas glabelares ('líneas de 11' entre los ojos) suelen durar de dos a cuatro meses y, en algunos casos, dependen del producto, y algunos pacientes experimentan una duración más prolongada del efecto. La inyección de toxina botulínica en los músculos debajo de las arrugas faciales provoca la relajación de esos músculos, lo que alisa la piel suprayacente. El suavizado de las arrugas suele ser visible de tres a cinco días después de la inyección, con un efecto máximo típicamente una semana después de la inyección. Los músculos se pueden tratar repetidamente para mantener la apariencia lisa.
Otro
La toxina botulínica también se usa para tratar trastornos de los nervios hiperactivos que incluyen sudoración excesiva, dolor neuropático y algunos síntomas de alergia . Además de estos usos, se está evaluando la toxina botulínica para su uso en el tratamiento del dolor crónico . Los estudios muestran que la toxina botulínica se puede inyectar en las articulaciones artríticas del hombro para reducir el dolor crónico y mejorar la amplitud de movimiento. Estudios recientes han demostrado que la toxina botulínica se inyecta en músculos intrínsecos específicos del pie para tratar el hallux valgus (juanetes) y el dolor asociado.
Efectos secundarios
Si bien la toxina botulínica generalmente se considera segura en un entorno clínico, pueden ocurrir efectos secundarios graves por su uso. El uso de toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro en los músculos de las extremidades superiores e inferiores. Por lo general, la toxina botulínica se puede inyectar en el grupo de músculos incorrecto o con el tiempo se extiende desde el lugar de la inyección, lo que provoca una parálisis temporal de los músculos no deseados.
Los efectos secundarios del uso cosmético generalmente son el resultado de una parálisis involuntaria de los músculos faciales. Estos incluyen parálisis facial parcial, debilidad muscular y dificultad para tragar . Sin embargo, los efectos secundarios no se limitan a la parálisis directa y también pueden incluir dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe y reacciones alérgicas. Así como los tratamientos cosméticos solo duran varios meses, los efectos secundarios de la parálisis pueden tener la misma duración. Al menos en algunos casos, se informa que estos efectos se disipan en las semanas posteriores al tratamiento. Los hematomas en el lugar de la inyección no son un efecto secundario de la toxina, sino más bien del modo de administración, y se informa como prevenible si el médico aplica presión en el lugar de la inyección; cuando ocurre, en casos específicos se informa que dura entre 7 y 11 días. Al inyectar el músculo masetero de la mandíbula, la pérdida de la función muscular puede resultar en una pérdida o reducción de la capacidad para masticar alimentos sólidos.
Los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser mucho más variados según el lugar de la inyección y la dosis de toxina inyectada. En general, los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser más graves que los que surgen durante el uso cosmético. Estos pueden surgir de la parálisis de grupos musculares críticos y pueden incluir arritmia , ataque cardíaco y, en algunos casos, convulsiones, paro respiratorio y muerte. Además, los efectos secundarios comunes en el uso cosmético también son comunes en el uso terapéutico, incluidos problemas para tragar, debilidad muscular, reacciones alérgicas y síndromes similares a la gripe.
En respuesta a la aparición de estos efectos secundarios, en 2008, la FDA notificó al público los peligros potenciales de la toxina botulínica como terapéutica. Es decir, la toxina puede extenderse a áreas distantes del sitio de inyección y paralizar grupos de músculos no deseados, especialmente cuando se usa para tratar la espasticidad muscular en niños tratados por parálisis cerebral. En 2009, la FDA anunció que se agregarían advertencias en recuadros a los productos de toxina botulínica disponibles, advirtiendo de su capacidad para propagarse desde el lugar de la inyección. Sin embargo, se ha demostrado que el uso clínico de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro con efectos secundarios mínimos. Además, la FDA anunció cambios en el nombre de varios productos de toxina botulínica, para enfatizar que los productos no son intercambiables y requieren diferentes dosis para su uso adecuado. Botox y Botox Cosmetic recibieron la DCI de onabotulinumtoxinA , Myobloc como rimabotulinumtoxinB y Dysport retuvo su DCI de abobotulinumtoxinA . Junto con esto, la FDA emitió una comunicación a los profesionales de la salud reiterando los nuevos nombres de los medicamentos y los usos aprobados para cada uno. Health Canada emitió una advertencia similar en 2009, advirtiendo que los productos de toxina botulínica pueden extenderse a otras partes del cuerpo.
Papel en la enfermedad
La toxina botulínica producida por Clostridium botulinum es la causa del botulismo. Los seres humanos suelen ingerir la toxina al comer alimentos enlatados inadecuadamente en los que ha crecido C. botulinum . Sin embargo, la toxina también se puede introducir a través de una herida infectada. En los bebés, la bacteria a veces puede crecer en los intestinos y producir toxina botulínica dentro del intestino y puede causar una afección conocida como síndrome del bebé flácido . En todos los casos, la toxina se puede propagar, bloqueando la función nerviosa y muscular. En casos graves, la toxina puede bloquear los nervios que controlan el sistema respiratorio o el corazón, provocando la muerte. El botulismo puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede parecer similar a enfermedades como el síndrome de Guillain-Barré , la miastenia gravis y el accidente cerebrovascular . Otras pruebas, como la gammagrafía cerebral y el examen del líquido cefalorraquídeo, pueden ayudar a descartar otras causas. Si los síntomas del botulismo se diagnostican temprano, se pueden administrar varios tratamientos. En un esfuerzo por eliminar los alimentos contaminados que quedan en el intestino, se pueden usar enemas o vómitos inducidos. Para las infecciones de heridas, el material infectado puede eliminarse quirúrgicamente. La antitoxina botulínica está disponible y puede usarse para prevenir el empeoramiento de los síntomas, aunque no revertirá el daño nervioso existente. En casos graves, se puede utilizar la respiración mecánica para ayudar a los pacientes que padecen insuficiencia respiratoria. El daño a los nervios se cura con el tiempo, generalmente durante semanas o meses. Con el tratamiento adecuado, la tasa de letalidad por intoxicación botulínica se puede reducir considerablemente.
Se encuentran disponibles dos preparaciones de antitoxinas botulínicas para el tratamiento del botulismo. La antitoxina botulínica trivalente (serotipos A, B, E) se deriva de fuentes equinas utilizando anticuerpos completos . La segunda antitoxina es la antitoxina botulínica heptavalente (serotipos A, B, C, D, E, F, G), que se deriva de anticuerpos equinos que han sido alterados para hacerlos menos inmunogénicos. Esta antitoxina es eficaz contra todas las cepas conocidas de botulismo, excepto el serotipo H.
Mecanismo de acción
La toxina botulínica ejerce su efecto al escindir las proteínas clave necesarias para la activación nerviosa. Primero, la toxina se une específicamente a los nervios que usan el neurotransmisor acetilcolina . Una vez unida a la terminal nerviosa, la neurona absorbe la toxina en una vesícula por endocitosis mediada por receptores . A medida que la vesícula se mueve más hacia el interior de la célula, se acidifica y activa una parte de la toxina que la activa para atravesar la membrana de la vesícula y entrar en el citoplasma celular . Una vez dentro del citoplasma, la toxina escinde las proteínas SNARE (proteínas que median la fusión de vesículas, con sus compartimentos unidos a la membrana diana), lo que significa que las vesículas de acetilcolina no pueden unirse a la membrana celular intracelular, evitando que la célula libere vesículas de neurotransmisor. Esto detiene la señalización nerviosa, lo que conduce a la parálisis.
La toxina en sí se libera de la bacteria como una cadena única y luego se activa cuando es escindida por sus propias proteasas. La forma activa consiste en una proteína de dos cadenas compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante un enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. La cadena pesada contiene dominios con varias funciones; tiene el dominio responsable de unirse específicamente a las terminales nerviosas presinápticas , así como el dominio responsable de mediar la translocación de la cadena ligera en el citoplasma celular a medida que se acidifica la vacuola. La cadena ligera es una metaloproteasa de zinc de la familia M27 y es la parte activa de la toxina. Se transloca al citoplasma de la célula huésped donde escinde la proteína huésped SNAP-25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE, que es responsable de la fusión . El SNAP-25 escindido no puede mediar la fusión de vesículas con la membrana de la célula huésped, evitando así la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones de los axones. Este bloqueo se revierte lentamente a medida que la toxina pierde actividad y las proteínas SNARE son regeneradas lentamente por la célula afectada.
Los siete serotipos de toxinas (A – G) se separan tradicionalmente por su antigenicidad. Tienen diferentes estructuras terciarias y diferencias de secuencia. Mientras que los diferentes tipos de toxinas se dirigen todos a los miembros de la familia SNARE, los diferentes tipos de toxinas se dirigen a diferentes miembros de la familia SNARE. Los serotipos A, B y E causan botulismo humano, y las actividades de los tipos A y B duran más tiempo in vivo (de varias semanas a meses).
Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos de toxinas. Incluyen BoNT / X ( P0DPK1 ), que es tóxico en ratones y posiblemente en humanos, una BoNT / J ( A0A242DI27 ) que se encuentra en Enterococcus de vaca y una BoNT / Wo ( A0A069CUU9 ) que se encuentra en Weissella oryzae que coloniza el arroz . Lo que se conocía como BoNT / H resultó ser un híbrido entre los tipos A y F neutralizable por antisueros tipo A.
Historia
Descripciones iniciales y descubrimiento de Clostridium botulinum
Uno de los primeros brotes registrados de botulismo transmitido por alimentos ocurrió en 1793 en el pueblo de Wildbad en lo que ahora es Baden-Württemberg , Alemania. Trece personas se enfermaron y seis murieron después de comer el estómago de cerdo lleno de morcilla , un manjar local. Otros casos de intoxicación alimentaria mortal en Württemberg llevaron a las autoridades a emitir una advertencia pública contra el consumo de morcillas ahumadas en 1802 y a recopilar informes de casos de "intoxicación por salchichas". Entre 1817 y 1822, el médico alemán Justinus Kerner publicó la primera descripción completa de los síntomas del botulismo, basada en extensas observaciones clínicas y experimentos con animales. Concluyó que la toxina se desarrolla en salchichas malas en condiciones anaeróbicas, es una sustancia biológica, actúa sobre el sistema nervioso y es letal incluso en pequeñas cantidades. Kerner planteó la hipótesis de que esta "toxina de la salchicha" podría usarse para tratar una variedad de enfermedades causadas por un sistema nervioso hiperactivo, lo que lo convirtió en el primero en sugerir que podría usarse terapéuticamente. En 1870, el médico alemán Müller acuñó el término "botulismo" para describir la enfermedad causada por la intoxicación por salchichas, de la palabra latina botulus , que significa "salchicha".
En 1895, Émile van Ermengem , un microbiólogo belga, descubrió lo que ahora se llama Clostridium botulinum y confirmó que una toxina producida por la bacteria causa el botulismo. El 14 de diciembre de 1895, hubo un gran brote de botulismo en el pueblo belga de Ellezelles que ocurrió en un funeral donde la gente comió jamón en escabeche y ahumado; tres de ellos murieron. Al examinar el jamón contaminado y realizar autopsias a las personas que murieron después de ingerirlo, van Ermengem pudo aislar un microorganismo anaeróbico al que llamó Bacillus botulinus . También realizó experimentos en animales con extractos de jamón, cultivos bacterianos aislados y extractos de toxinas de las bacterias. A partir de estos, concluyó que las bacterias en sí mismas no causan el botulismo transmitido por los alimentos, sino que producen una toxina que causa la enfermedad después de su ingestión. Como resultado de la investigación de Kerner y van Ermengem, se pensó que solo la carne o el pescado contaminados podían causar botulismo. Esta idea fue refutada en 1904 cuando se produjo un brote de botulismo en Darmstadt , Alemania, debido a los frijoles blancos enlatados. En 1910, el microbiólogo alemán J. Leuchs publicó un artículo que mostraba que los brotes en Ellezelles y Darmstadt fueron causados por diferentes cepas de Bacillus botulinus y que las toxinas eran serológicamente distintas. En 1917, Bacillus botulinus pasó a llamarse Clostridium botulinum , ya que se decidió que el término Bacillus solo debería referirse a un grupo de microorganismos aeróbicos, mientras que Clostridium solo se usaría para describir un grupo de microorganismos anaeróbicos. En 1919, Georgina Burke utilizó reacciones de toxina-antitoxina para identificar dos cepas de Clostridium botulinum , a las que denominó A y B.
Enlatado de alimentos
Durante las siguientes tres décadas, 1895-1925, a medida que el envasado de alimentos se acercaba a una industria de mil millones de dólares al año, el botulismo se estaba convirtiendo en un peligro para la salud pública. Karl Friedrich Meyer , un científico veterinario suizo-estadounidense, creó un centro en la Fundación Hooper en San Francisco, donde desarrolló técnicas para hacer crecer el organismo y extraer la toxina y, a la inversa, para prevenir el crecimiento del organismo y la producción de toxinas e inactivar la toxina. por calentamiento. De ese modo se preservó la industria de conservas de California.
Segunda Guerra Mundial
Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, se investigó la militarización de la toxina botulínica en Fort Detrick en Maryland. Carl Lamanna y James Duff desarrollaron las técnicas de concentración y cristalización que Edward J. Schantz utilizó para crear el primer producto clínico. Cuando se disolvió el Cuerpo Químico del Ejército , Schantz se trasladó al Instituto de Investigación de Alimentos en Wisconsin, donde fabricó la toxina para uso experimental y la proporcionó a la comunidad académica.
El mecanismo de acción de la toxina botulínica, que bloquea la liberación de las terminaciones nerviosas del neurotransmisor acetilcolina, se dilucidó a mediados del siglo XX y sigue siendo un tema de investigación importante. Casi todos los tratamientos con toxinas se basan en este efecto en varios tejidos corporales.
Estrabismo
Oftalmólogos especializados en trastornos de los músculos oculares ( estrabismo ) habían desarrollado el método de inyección guiada por EMG (utilizando el electromiograma , la señal eléctrica de un músculo activado, para guiar la inyección) de anestésicos locales como técnica de diagnóstico para evaluar la contribución de un músculo individual a una movimiento del ojo. Debido a que la cirugía del estrabismo con frecuencia necesitaba repetirse, se llevó a cabo una búsqueda de tratamientos de inyección no quirúrgicos utilizando varios anestésicos, alcoholes, enzimas, bloqueadores de enzimas y neurotoxinas de serpientes. Finalmente, inspirados por el trabajo de Daniel Drachman con pollitos en Johns Hopkins, Alan B. Scott y sus colegas inyectaron toxina botulínica en los músculos extraoculares de los monos. El resultado fue notable; unos pocos picogramos indujeron una parálisis que se limitó al músculo objetivo, de larga duración y sin efectos secundarios.
Después de desarrollar técnicas para liofilizar, tamponar con albúmina y asegurar la esterilidad, potencia y seguridad, Scott solicitó a la FDA el uso de fármacos en investigación y comenzó a fabricar neurotoxina botulínica tipo A en su laboratorio de San Francisco. Inyectó a los primeros pacientes con estrabismo en 1977, informó de su utilidad clínica en 1980 y pronto formó a cientos de oftalmólogos en la inyección guiada por EMG del fármaco que denominó Oculinum ("alineador de ojos").
En 1986, Oculinum Inc, el microfabricante y distribuidor de toxina botulínica de Scott, no pudo obtener un seguro de responsabilidad del producto y ya no pudo suministrar el medicamento. A medida que se agotaron los suministros, los pacientes que habían llegado a depender de las inyecciones periódicas se desesperaron. Durante 4 meses, mientras se resolvían los problemas de responsabilidad, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo viajaron a los centros oftalmológicos canadienses para recibir sus inyecciones.
Según los datos de miles de pacientes recopilados por 240 investigadores, Allergan recibió la aprobación de la FDA en 1989 para comercializar Oculinum para uso clínico en los Estados Unidos para tratar el estrabismo y el blefaroespasmo en adultos , utilizando la marca comercial Botox. Esto fue bajo la Ley de Medicamentos Huérfanos de 1983 de EE . UU .
Productos cosméticos
Richard Clark y Craig Berris, cirujanos plásticos de Sacramento, California, fueron los primeros en documentar el uso de la toxina botulínica para remodelar la ceja. Su paciente tenía una lesión en la rama frontal izquierda del nervio facial causada por una cirugía facial cosmética. Esto resultó en parálisis del lado izquierdo de la frente. Clark y Berris opinaron que el nervio lesionado podría regenerarse durante un período de 24 meses. En consecuencia, recomendaron aplazar el tratamiento quirúrgico definitivo durante este período de posible recuperación. Clark y Berries inyectaron toxina botulínica en la frente derecha de su paciente para suavizar las arrugas de ese lado para que coincidieran con la frente izquierda paralizada del paciente. Estos cirujanos publicaron este estudio de caso en 1989. En un artículo de seguimiento de 2005, estos autores confundieron el tratamiento de remodelación de cejas que realizaron a su paciente desfigurado como tratamiento cosmético. Escribieron: "Parece que Carruthers y Carruthers han sido erróneamente acreditados por haber originado el uso del tratamiento botulínico de las arrugas de la frente porque trataron las arrugas de una secretaria una vez en 1987". Estos cirujanos reconstructivos confundieron su procedimiento restaurativo con un servicio cosmético. No fue así y su artículo no anticipó el uso cosmético de la toxina botulínica desarrollada por los Carruther. A los Carruther no se les atribuye esta invención porque trataron las arrugas de una secretaria en 1987. Clark y Berris no lograron transmitir con precisión los hechos en su documento de seguimiento de 2005.
Jean y Alastair Carruthers observaron que los pacientes con blefaroespasmo que recibieron inyecciones alrededor de los ojos y la parte superior de la cara también disfrutaron de una disminución de las líneas glabelares faciales ("líneas de expresión" entre las cejas). Alastair Carruthers informó que otros en ese momento también notaron estos efectos y discutieron el potencial cosmético de la toxina botulínica. A diferencia de otros investigadores, los Carruther hicieron más que simplemente hablar sobre la posibilidad de usar cosméticamente la toxina botulínica. Llevaron a cabo un estudio clínico en personas por lo demás normales cuya única preocupación era el surco de sus cejas. Realizaron su estudio durante 1987-1989 y presentaron sus resultados en la reunión anual de 1990 de la Sociedad Americana de Cirugía Dermatológica. Sus hallazgos se publicaron posteriormente en 1992. Es por esta razón que los Carruther son reconocidos como los inventores del tratamiento cosmético con toxina botulínica.
Dolor crónico
William J. Binder informó en 2000 que los pacientes que recibieron inyecciones cosméticas alrededor de la cara informaron alivio del dolor de cabeza crónico. Inicialmente se pensó que esto era un efecto indirecto de la reducción de la tensión muscular, pero ahora se sabe que la toxina inhibe la liberación de neurotransmisores nociceptivos periféricos, suprimiendo los sistemas centrales de procesamiento del dolor responsables de la migraña .
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
A partir de 2018, las inyecciones de toxina botulínica son la operación cosmética más común, con 7.4 millones de procedimientos en los Estados Unidos, según la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos . Las calificaciones para los inyectores de Botox varían según el condado, el estado y el país. Los proveedores de cosméticos de Botox incluyen dermatólogos, cirujanos plásticos, médicos de spa estético, dentistas, enfermeras practicantes, enfermeras y asistentes médicos.
Se pronosticó que el mercado global de productos de toxina botulínica, impulsado por sus aplicaciones cosméticas, alcanzaría los $ 2.9 mil millones en 2018. Se pronosticó que el mercado de la estética facial, del cual son un componente, alcanzará los $ 4.7 mil millones ($ 2 mil millones en los EE. UU.) mismo período de tiempo.
- Mercado global
- En 2019, se administraron 6.271.488 procedimientos de toxina botulínica en todo el mundo. El tamaño del mercado global de toxina botulínica fue de 4.830 millones de dólares estadounidenses en 2019 y se prevé que alcance los 7.710 millones de dólares estadounidenses en 2027.
- Mercado de EE. UU.
- En 2020, se administraron 4,401,536 procedimientos con toxina botulínica tipo A. En 2019, el mercado de la toxina botulínica ganó US $ 3.190 millones.
- Costo de Botox
- El costo de Botox generalmente se determina por la cantidad de unidades administradas (promedio $ 10.00 - $ 30.00 por unidad) o por el área ($ 200–1000) y depende de la experiencia del médico, la ubicación de la clínica, la cantidad de unidades y la complejidad del tratamiento.
- Seguro
- Botox para fines médicos generalmente está cubierto por un seguro si su médico lo considera médicamente necesario y cubre una gran cantidad de problemas médicos que incluyen vejiga hiperactiva (VH), incontinencia urinaria debido a afecciones neurológicas, dolores de cabeza y migrañas, ATM, espasticidad en pacientes adultos, distonía cervical en pacientes adultos, hiperhidrosis axilar severa (u otras áreas del cuerpo), blefaroespasmo, espasticidad de miembros superiores o inferiores.
- Paga por visita
- En los Estados Unidos y en la mayoría del mundo desarrollado, las principales compañías de seguros no suelen cubrir el botox, a menos que sea parte de una cirugía de reasignación de sexo . El costo de bolsillo del botox es variable y depende de múltiples factores, incluida la gravedad de las arrugas, los intervalos entre inyecciones, la experiencia del médico y muchos otros.
- Migrañas
- Para los dolores de cabeza inducidos por la migraña, la dosis recomendada por la FDA es de 155 unidades y cuesta entre $ 300 y $ 600 por tratamiento de bolsillo cuando está cubierto por el seguro.
- Hiperhidrosis
- El Botox para la sudoración excesiva está aprobado por la FDA.
- Cosmético
- Las áreas estándar para las inyecciones estéticas de botox incluyen la cara y otras áreas que pueden formar líneas finas y arrugas debido a las contracciones musculares diarias y / o expresiones faciales como sonreír, fruncir el ceño, entrecerrar los ojos y levantar las cejas. Estas áreas incluyen la región glabelar entre las cejas, líneas horizontales en la frente, patas de gallo alrededor de los ojos e incluso bandas circulares que se forman alrededor del cuello debido a la hiperactividad platismal.
Bioterrorismo
La toxina botulínica ha sido reconocida como un agente potencial para uso en bioterrorismo . Se puede absorber a través de los ojos, las membranas mucosas, el tracto respiratorio y a través de la piel no intacta. Los efectos de la toxina botulínica son diferentes de los de los agentes nerviosos implicados en la medida en que los síntomas del botulismo se desarrollan con relativa lentitud (durante varios días), mientras que los efectos de los agentes nerviosos son generalmente mucho más rápidos. La evidencia sugiere que la exposición de los nervios (simulada por la inyección de atropina y pralidoxima ) aumentará la mortalidad al mejorar el mecanismo de toxicidad de la toxina botulínica. Con respecto a la detección, los protocolos actuales que utilizan equipos de detección de NBC (como el papel M-8 o el ICAM) no indicarán un "positivo" cuando se analicen muestras que contienen toxina botulínica. Para confirmar un diagnóstico de intoxicación por toxina botulínica, terapéuticamente o para proporcionar evidencia en investigaciones de muerte, la toxina botulínica puede cuantificarse mediante inmunoensayo de fluidos biológicos humanos; los niveles séricos de 12-24 LD ratón 50 unidades por mililitro se han detectado en pacientes intoxicados.
El culto japonés del fin del mundo Aum Shinrikyo produjo toxina botulínica y la esparció en forma de aerosol en el centro de Tokio durante la década de 1990, pero los ataques no causaron víctimas mortales.
A principios de la década de 1980, los periódicos alemanes y franceses informaron que la policía había allanado una casa franca de la pandilla Baader-Meinhof en París y había encontrado un laboratorio improvisado que contenía frascos llenos de Clostridium botulinum , que produce la toxina botulínica. Más tarde se descubrió que sus informes eran incorrectos; nunca se encontró tal laboratorio.
Nombres de marca
La toxina botulínica A se comercializa con las marcas Jeuveau, Botox y Xeomin. La toxina botulínica B se comercializa con el nombre comercial Myobloc.
En los Estados Unidos, los productos de toxina botulínica son fabricados por una variedad de compañías, tanto para uso terapéutico como cosmético. Un proveedor estadounidense informó en los materiales de su empresa en 2011 que podría "satisfacer los requisitos mundiales para 25 indicaciones aprobadas por agencias gubernamentales de todo el mundo" con menos de un gramo de toxina botulínica cruda. Myobloc o Neurobloc, un producto de toxina botulínica tipo B, es producido por Solstice Neurosciences , una subsidiaria de US WorldMeds . AbobotulinumtoxinA), una formulación terapéutica de la toxina tipo A fabricada por Galderma en el Reino Unido, está autorizada para el tratamiento de distonías focales y ciertos usos cosméticos en los EE. UU. Y otros países.
Además de los tres principales fabricantes estadounidenses, se conocen muchos otros productores de toxina botulínica. Xeomin, fabricado en Alemania por Merz , también está disponible para uso terapéutico y cosmético en los EE. UU. El Instituto Lanzhou de Productos Biológicos en China fabrica un producto BTX-A; en 2014, era el único BTX-A aprobado en China. BTX-A también se vende como Lantox y Prosigne en el mercado global. Neuronox, un producto BTX-A, fue introducido por Medy-Tox Inc. de Corea del Sur en 2009;
Producción de toxinas
Las toxinas del botulismo son producidas por bacterias del género Clostridium, a saber , C. botulinum , C. butyricum , C. baratii y C. argentinense , que están ampliamente distribuidas, incluso en el suelo y el polvo. Además, las bacterias se pueden encontrar dentro de las casas en pisos, alfombras y encimeras incluso después de la limpieza. El botulismo transmitido por alimentos resulta, indirectamente, de la ingestión de alimentos contaminados con esporas de Clostridium , donde la exposición a un ambiente anaeróbico permite que las esporas germinen, después de lo cual las bacterias pueden multiplicarse y producir toxinas. Fundamentalmente, la ingestión de toxinas en lugar de esporas o bacterias vegetativas causa botulismo . No obstante, se sabe que el botulismo se transmite a través de alimentos enlatados que no se cocinan correctamente antes del enlatado o después de abrir la lata, por lo que se puede prevenir. El botulismo infantil derivado del consumo de miel o cualquier otro alimento que pueda portar estas esporas se puede prevenir eliminando estos alimentos de la dieta de los niños menores de 12 meses.
Susceptibilidad de organismos y toxinas
La refrigeración adecuada a temperaturas inferiores a 3 ° C (38 ° F) retarda el crecimiento de C. botulinum . El organismo también es susceptible a niveles altos de sal, oxígeno y pH bajos. La toxina en sí es rápidamente destruida por el calor, como por ejemplo al cocinarla bien. Las esporas que producen la toxina son tolerantes al calor y sobrevivirán al agua hirviendo durante un período prolongado.
La toxina botulínica se desnaturaliza y, por lo tanto, se desactiva a temperaturas superiores a 85 ° C (185 ° F) durante cinco minutos. Como metaloproteasa de zinc (véase más adelante), la actividad de la toxina también es susceptible, después de la exposición, a la inhibición por inhibidores de proteasa , por ejemplo, hidroxamatos coordinadores de zinc .
Investigar
Blefaroespasmo y estrabismo.
Los oftalmólogos universitarios de EE. UU. Y Canadá perfeccionaron aún más el uso de la toxina botulínica como agente terapéutico. En 1985, se había determinado empíricamente un protocolo científico de los lugares de inyección y la dosis para el tratamiento del blefaroespasmo y el estrabismo. Los efectos secundarios en el tratamiento de esta afección se consideraron raros, leves y tratables. Los efectos beneficiosos de la inyección duraron solo de 4 a 6 meses. Por lo tanto, los pacientes con blefaroespasmo debían volver a inyectarse dos o tres veces al año.
En 1986, el microfabricante y distribuidor de Botox de Scott ya no podía suministrar el medicamento debido a la imposibilidad de obtener un seguro de responsabilidad por el producto. Los pacientes se desesperaron, ya que los suministros de Botox se consumieron gradualmente, lo que lo obligó a abandonar a los pacientes que debían recibir su próxima inyección. Durante un período de cuatro meses, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo tuvieron que hacer arreglos para que los médicos participantes realizaran sus inyecciones en los centros oftalmológicos canadienses hasta que se pudieran resolver los problemas de responsabilidad.
En diciembre de 1989, la FDA de EE. UU. Aprobó el Botox para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y el espasmo hemifacial en pacientes mayores de 12 años.
El Botox no ha sido aprobado para ningún uso pediátrico. Sin embargo, los médicos lo han utilizado fuera de la etiqueta para varias afecciones, incluidas las afecciones espásticas en pacientes pediátricos con parálisis cerebral, un curso terapéutico que ha resultado en la muerte de pacientes. En el caso del tratamiento de la esotropía infantil en pacientes menores de 12 años, varios estudios han arrojado resultados diferentes.
Cosmético
El efecto de BTX-A en la forma de una ceja fue descrito inicialmente por los cirujanos plásticos Richard Clark y Craig Berris de Sacramento, y este informe fue publicado en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. Fueron JD y JA Carruthers quienes fueron los primeros en Estudiar e informar sobre el uso de BTX-A como tratamiento cosmético. Como se describió anteriormente, en realidad llevaron a cabo un estudio de pacientes cuya única preocupación era la arruga o surco glabelar de la frente. Por lo demás, los participantes del estudio eran normales. Dieciséis de los 17 pacientes disponibles para seguimiento demostraron una mejora estética. Este estudio se informó en una reunión en 1991. El estudio para el tratamiento de las arrugas glabelares se publicó en 1992. Este resultado fue posteriormente confirmado por otros grupos (Brin y el grupo de la Universidad de Columbia bajo Monte Keen). La FDA anunció la aprobación regulatoria de la toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mejorar temporalmente la apariencia de líneas de expresión de moderadas a severas entre las cejas (líneas glabelares) en 2002 después de extensos ensayos clínicos. Mucho antes de esto, se generalizó el uso cosmético de la toxina botulínica tipo A. Los resultados de Botox Cosmetic pueden durar hasta cuatro meses y pueden variar con cada paciente. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó un método alternativo de prueba de seguridad del producto en respuesta a la creciente preocupación pública de que se requiriera una prueba de LD50 para cada lote vendido en el mercado.
BTX-A también se ha utilizado en el tratamiento de sonrisas gingivales , el material se inyecta en los músculos hiperactivos del labio superior, lo que provoca una reducción en el movimiento hacia arriba del labio dando como resultado una sonrisa con una menor exposición de la encía . El Botox generalmente se inyecta en los tres músculos elevadores de labios que convergen en el lado lateral del ala de la nariz; el levator labii superioris (LLS), el levator labii superioris alaeque nasi muscle (LLSAN) y el cigomaticus minor (ZMi).
Síndrome de la neurona motora superior
BTX-A es ahora un tratamiento común para los músculos afectados por el síndrome de la neurona motora superior (UMNS), como la parálisis cerebral , para los músculos con una capacidad deteriorada para alargarse de manera efectiva . Los músculos afectados por UMNS con frecuencia están limitados por debilidad , pérdida de inhibición recíproca , disminución del control del movimiento e hipertonicidad (incluida la espasticidad ). En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la discapacidad del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. El movimiento de las articulaciones puede verse restringido por un desequilibrio muscular severo relacionado con el síndrome, cuando algunos músculos son marcadamente hipertónicos y carecen de un alargamiento activo eficaz. Inyectar un músculo hiperactivo para disminuir su nivel de contracción puede permitir un movimiento recíproco mejorado, lo que mejora la capacidad de movimiento y ejercicio.
Sialorrea
La sialorrea es una afección en la que las secreciones orales no pueden eliminarse, lo que provoca la acumulación de saliva en la boca. Esta condición puede ser causada por varios síndromes neurológicos como la parálisis de Bell, el retraso mental y la parálisis cerebral. La inyección de BTX-A en las glándulas salivales es útil para reducir las secreciones.
Distonía cervical
BTX-A se usa comúnmente para tratar la distonía cervical , pero puede volverse ineficaz después de un tiempo. La toxina botulínica tipo B (BTX-B) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distonía cervical el 21 de diciembre de 2000. Los nombres comerciales de BTX-B son Myobloc en los Estados Unidos y Neurobloc en la Unión Europea.
Migraña crónica
Onabotulinumtoxin A (nombre comercial Botox) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de migrañas crónicas el 15 de octubre de 2010. La toxina se inyecta en la cabeza y el cuello para tratar estos dolores de cabeza crónicos. La aprobación siguió a la evidencia presentada a la agencia a partir de dos estudios financiados por Allergan que muestran una mejora muy leve en la incidencia de migrañas crónicas para las personas que sufren de migraña que se someten al tratamiento con Botox.
Desde entonces, varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la toxina botulínica tipo A mejora los síntomas del dolor de cabeza y la calidad de vida cuando se usa de manera profiláctica en pacientes con migraña crónica que presentan características de dolor de cabeza consistentes con: presión percibida de una fuente externa, duración total más corta de las migrañas crónicas (< 30 años), "desintoxicación" de pacientes con cefalea crónica diaria coexistente debido al uso excesivo de medicamentos y sin antecedentes actuales de otros medicamentos preventivos para el dolor de cabeza.
Depresión
Algunos ensayos pequeños han encontrado beneficios en personas con depresión . La investigación se basa en la hipótesis de la retroalimentación facial .
Eyaculacion precoz
El fármaco está en desarrollo para el tratamiento de la eyaculación precoz .
Ver también
Referencias
enlaces externos
- Un veneno que puede curar de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA)
- BotDB: recursos extensos sobre estructuras, inhibidores, cinética y literatura de BoNT
- Una investigación sociológica del consumidor sobre el auge de Botox Cosmetic
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P0DPI1 (neurotoxina botulínica tipo A) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10844 (neurotoxina botulínica tipo B) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0X1KH89 (Bontoxilysin A) en PDBe-KB .
- "OnabotulinumtoxinA" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "RimabotulinumtoxinB" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "AbobotulinumtoxinA" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Información de prescripción de Botox" . DailyMed .
- "Inyección de miobloc rimabotulinumtoxinb, información de prescripción de la etiqueta de la solución" . DailyMed .
- "Información de prescripción de Dysport" . DailyMed .
- "Inyección de AbobotulinumtoxinA" . MedlinePlus .
- "IncobotulinumtoxinA Injection" . MedlinePlus .
- "Inyección de onabotulinumtoxinA" . MedlinePlus .
- "Inyección de prabotulinumtoxinA-xvfs" . MedlinePlus .
- "Inyección de rimabotulinumtoxinB" . MedlinePlus .
