Síndrome de Bloom - Bloom syndrome
| Síndrome de Bloom | |
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| Estructura cristalina del síndrome de Bloom helicasa BLM en complejo con ADN (PDB ID: 4CGZ). | |
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Genética Médica 
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El síndrome de Bloom (a menudo abreviado como BS en la literatura) es un trastorno genético autosómico recesivo raro caracterizado por baja estatura, predisposición al desarrollo de cáncer e inestabilidad genómica. El BS está causado por mutaciones en el gen BLM , que es miembro de la familia de helicasa de ADN RecQ . Las mutaciones en otros miembros de esta familia, a saber, WRN y RECQL4, están asociadas con las entidades clínicas síndrome de Werner y síndrome de Rothmund-Thomson , respectivamente. En términos más generales, el síndrome de Bloom es miembro de una clase de entidades clínicas que se caracterizan por inestabilidad cromosómica, inestabilidad genómica o ambas y por predisposición al cáncer.
Las células de una persona con síndrome de Bloom exhiben una inestabilidad genómica sorprendente que incluye cruces excesivos entre cromosomas homólogos e intercambios de cromátidas hermanas (SCE). La afección fue descubierta y descrita por primera vez por el dermatólogo Dr. David Bloom de Nueva York en 1954.
El síndrome de Bloom también ha aparecido en la literatura más antigua como síndrome de Bloom-Torre-Machacek .
Presentación
La característica más destacada del síndrome de Bloom es el tamaño pequeño proporcional. El pequeño tamaño es evidente en el útero. Al nacer, los recién nacidos exhiben longitudes rostrales a caudales, circunferencias de la cabeza y pesos al nacer que suelen estar por debajo del tercer percentil.
La segunda característica más común es una erupción en la cara que se desarrolla temprano en la vida como resultado de la exposición al sol. La erupción facial aparece de manera más prominente en las mejillas, la nariz y alrededor de los labios. Se describe como eritematoso , que está enrojecido e inflamado, y telangiectásico , que se caracteriza por vasos sanguíneos dilatados en la superficie de la piel. La erupción también suele afectar el dorso de las manos y el cuello, y puede desarrollarse en cualquier otra zona de la piel expuesta al sol. La erupción se expresa de manera variable, está presente en la mayoría, pero no en todas las personas con síndrome de Bloom, y es, en promedio, menos grave en las mujeres que en los hombres. Además, la sensibilidad al sol puede desaparecer en la edad adulta. Hay otros cambios dermatológicos, incluyendo hipo-pigmentada áreas pigmentadas hiper-y, manchas de café con leche , y telangiectasias , que pueden aparecer en la cara y en la superficie ocular.
Hay un aspecto facial característico que incluye un rostro alargado y estrecho; nariz, mejillas y orejas prominentes; y micrognatismo o mandíbula de tamaño insuficiente. La voz es aguda y chillona.
Hay una variedad de otras características que se asocian comúnmente con el síndrome de Bloom. Hay una moderada deficiencia inmune , caracterizada por la deficiencia en ciertas clases de inmunoglobulina y un defecto de proliferación generalizada de B y células T . Se cree que la inmunodeficiencia es la causa de neumonía recurrente e infecciones del oído medio en personas con el síndrome. Los bebés pueden presentar frecuentes trastornos gastrointestinales, con reflujo, vómitos y diarrea, y hay una notable falta de interés por la comida. Hay alteraciones endocrinas, en particular anomalías del metabolismo de los carbohidratos , resistencia a la insulina y susceptibilidad a la diabetes tipo 2 , dislipidemia e hipotiroidismo compensado . Las personas con síndrome de Bloom presentan escasez de grasa subcutánea. Hay una fertilidad reducida, caracterizada por una falla en la producción de espermatozoides en los hombres (azoospermia) y el cese prematuro de la menstruación ( menopausia prematura ) en las mujeres. A pesar de estas reducciones, varias mujeres con síndrome de Bloom han tenido hijos, y hay un solo informe de un varón con síndrome de Bloom que tuvo hijos.
Aunque algunas personas con síndrome de Bloom pueden tener dificultades en la escuela con materias que requieren pensamiento abstracto, no hay evidencia de que la discapacidad intelectual sea más común en el síndrome de Bloom que en otras personas.
La complicación más grave y frecuente del síndrome de Bloom es el cáncer . En las 281 personas seguidas por el Registro del Síndrome de Bloom, 145 personas (51,6%) han sido diagnosticadas con una neoplasia maligna y ha habido 227 neoplasias malignas. Los tipos de cáncer y los sitios anatómicos en los que se desarrollan se asemejan a los cánceres que afectan a las personas de la población general. La edad de diagnóstico de estos cánceres es anterior a la del mismo cáncer en personas normales. Y muchas personas con síndrome de Bloom han sido diagnosticadas con múltiples cánceres. La vida media es de aproximadamente 27 años. La causa más común de muerte en el síndrome de Bloom es el cáncer. Otras complicaciones del trastorno incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diabetes tipo 2.
Existe una variedad de fuentes excelentes para obtener información clínica más detallada sobre el síndrome de Bloom.
Existe una entidad estrechamente relacionada que ahora se conoce como trastorno similar al síndrome de Bloom (BSLD) que es causado por mutaciones en componentes del mismo complejo proteico al que pertenece el producto del gen BLM , incluido TOP3A , que codifica la topoisomerasa tipo I. , topoisomerasa 3 alfa, RMI1 y RMI2 . Las características de BSLD incluyen tamaño pequeño y hallazgos dermatológicos, como manchas café con leche, y se informa la presencia de SCE elevadas, una vez patognomónicas, en personas con mutaciones en TOP3A y RMI1 .
El síndrome de Bloom comparte algunas características con la anemia de Fanconi posiblemente porque existe una superposición en la función de las proteínas mutadas en este trastorno relacionado.
Genética
El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones en las copias derivadas de la madre y el padre del gen BLM . Como en otras enfermedades autosómicas recesivas, los padres de un individuo con síndrome de Bloom no necesariamente presentan ninguna característica del síndrome. Las mutaciones en BLM asociadas con el síndrome de Bloom son mutaciones nulas y sin sentido que son catalíticamente inactivas. Las células de personas con síndrome de Bloom exhiben una notable inestabilidad genómica que se caracteriza por hiper-recombinación e hiper-mutación. Las células BLM humanas son sensibles a los agentes que dañan el ADN, como los rayos UV y el metanosulfonato de metilo, lo que indica una capacidad de reparación deficiente. A nivel de los cromosomas, la tasa de intercambio de cromátidas hermanas en el síndrome de Bloom es aproximadamente 10 veces mayor de lo normal y las cifras cuadriradiales, que son las manifestaciones citológicas del entrecruzamiento entre cromosomas homólogos, están muy elevadas. Otras manifestaciones cromosómicas incluyen roturas y brechas de cromátidas, asociaciones de telómeros y cromosomas fragmentados. La hiper-recombinación también puede detectarse mediante ensayos moleculares. El gen BLM es un miembro de la familia de proteínas denominadas helicasas RecQ . La difusión de BLM se ha medido en 1,34 en nucleoplasma y 0,13 en nucleolos. Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN y desenredan temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN. Las helicasas de ADN funcionan en la replicación y reparación del ADN. Es muy probable que BLM funcione en la replicación del ADN, ya que las células de las personas con síndrome de Bloom exhiben múltiples defectos en la replicación del ADN y son sensibles a los agentes que obstruyen la replicación del ADN.
La helicasa BLM es un miembro de un complejo proteico con la topoisomerasa III alfa, RMI1 y RMI2, también conocida como BTRR o disolvasoma. Los fenotipos tipo flor se han asociado con mutaciones en los genes de la topoisomerasa III alfa, RMI1 y RMI2.
Relación con el cáncer y el envejecimiento
Como se señaló anteriormente, existe una tasa de mutación muy elevada en el síndrome de Bloom y la inestabilidad genómica se asocia con un alto riesgo de cáncer en los individuos afectados. La predisposición al cáncer se caracteriza por 1) amplio espectro, que incluye leucemias, linfomas y carcinomas, 2) edad de aparición temprana en relación con el mismo cáncer en la población general, y 3) multiplicidad, es decir, cánceres sincrónicos o metacrónicos. Hay al menos una persona con síndrome de Bloom que tenía cinco cánceres primarios independientes. Las personas con síndrome de Bloom pueden desarrollar cáncer a cualquier edad. La edad promedio de los diagnósticos de cáncer en la cohorte es de aproximadamente 26 años.
Fisiopatología
Cuando una célula se prepara para dividirse para formar dos células, los cromosomas se duplican para que cada nueva célula obtenga un juego completo de cromosomas. El proceso de duplicación se llama replicación del ADN . Los errores cometidos durante la replicación del ADN pueden provocar mutaciones. La proteína BLM es importante para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación. La falta de proteína BLM o actividad proteica conduce a un aumento de mutaciones; sin embargo, el mecanismo o mecanismos moleculares mediante los cuales BLM mantiene la estabilidad de los cromosomas sigue siendo un área de investigación muy activa.
Las personas con síndrome de Bloom tienen un enorme aumento en los eventos de intercambio entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas (las dos moléculas de ADN que se producen mediante el proceso de replicación del ADN); y hay aumentos en la rotura y reordenamiento de los cromosomas en comparación con las personas que no tienen el síndrome de Bloom. Se están investigando las conexiones directas entre los procesos moleculares en los que opera BLM y los propios cromosomas. Las relaciones entre los defectos moleculares en las células del síndrome de Bloom, las mutaciones cromosómicas que se acumulan en las células somáticas (las células del cuerpo) y las muchas características clínicas observadas en el síndrome de Bloom también son áreas de intensa investigación.
Diagnóstico
El síndrome de Bloom se diagnostica mediante cualquiera de tres pruebas: la presencia de cuadriradial (Qr, un intercambio de cromátidas de cuatro brazos) en linfocitos sanguíneos en cultivo y / o los niveles elevados de intercambio de cromátidas hermanas en células de cualquier tipo y / o la mutación en el gen BLM. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) anunció el 19 de febrero de 2015 que habían autorizado la comercialización de una prueba genética directa al consumidor de 23andMe . La prueba está diseñada para identificar individuos sanos que portan un gen que podría causar el síndrome de Bloom en su descendencia.
Tratamiento
El síndrome de Bloom no tiene un tratamiento específico; sin embargo, evitar la exposición al sol y el uso de protectores solares puede ayudar a prevenir algunos de los cambios cutáneos asociados con la fotosensibilidad . También se recomiendan los esfuerzos para minimizar la exposición a otros mutágenos ambientales conocidos.
Epidemiología
El síndrome de Bloom es un trastorno extremadamente raro en la mayoría de las poblaciones y la frecuencia de la enfermedad no se ha medido en la mayoría de las poblaciones. Sin embargo, el trastorno es relativamente más común entre las personas de origen judío asquenazí de Europa central y oriental . Aproximadamente 1 de cada 48.000 judíos Ashkenazi se ven afectados por el síndrome de Bloom, que representan alrededor de un tercio de las personas afectadas en todo el mundo.
Registro del síndrome de Bloom
El Registro del Síndrome de Bloom enumera a 265 personas reportadas como que padecen este raro trastorno (a partir de 2009), recopiladas desde el momento en que se reconoció por primera vez en 1954. El registro se desarrolló como un mecanismo de vigilancia para observar los efectos del cáncer en los pacientes, que ha demostrado que 122 personas han sido diagnosticadas con cáncer. También actúa como un informe para mostrar datos y hallazgos actuales sobre todos los aspectos del trastorno.
Ver también
- Enfermedad del envejecimiento acelerado
- Síndrome de Bloom (gen)
- Reparación de ADN
- Progeria
- Tumor M2-PK
Referencias
- Flanagan M, Cunniff CM (14 de febrero de 2019) [22 de marzo de 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). "Síndrome de Bloom" . GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington. PMID 20301572 . Consultado el 14 de julio de 2019 .
Otras lecturas
- Margaret P. Adam; Holly H Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E Wallace; et al., eds. (1993). GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington. ISSN 2372-0697 .
enlaces externos
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| Recursos externos |
- Síndrome de Bloom en NLM Genetics Home Reference