Unión a la proteína inmunoglobulina - Binding immunoglobulin protein
La proteína de unión a inmunoglobulina ( BiP ) también conocida como ( GRP-78 ) o proteína 5 de choque térmico de 70 kDa ( HSPA5 ) o ( Byun1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSPA5 .
BiP es una chaperona molecular HSP70 ubicada en la luz del retículo endoplásmico (RE) que se une a las proteínas recién sintetizadas a medida que se traslocan al RE y las mantiene en un estado competente para el plegamiento y oligomerización posteriores . BiP también es un componente esencial de la maquinaria de translocación y juega un papel en el transporte retrógrado a través de la membrana del RE de proteínas aberrantes destinadas a la degradación por el proteasoma . BiP es una proteína abundante en todas las condiciones de crecimiento, pero su síntesis se induce notablemente en condiciones que conducen a la acumulación de polipéptidos desplegados en el RE.
Estructura
BiP contiene dos dominios funcionales : un dominio de unión a nucleótidos (NBD) y un dominio de unión a sustrato (SBD). El NBD se une e hidroliza el ATP y el SBD se une a los polipéptidos .
El NBD consta de dos grandes subdominios globulares (I y II), cada uno dividido en dos pequeños subdominios (A y B). Los subdominios están separados por una hendidura donde el nucleótido, un Mg 2+ y dos iones K + se unen y conectan los cuatro dominios (IA, IB, IIA, IIB). El SBD se divide en dos subdominios: SBDβ y SBDα. SBDβ sirve como un bolsillo de unión para las proteínas o péptidos del cliente y SBDα sirve como una tapa helicoidal para cubrir el bolsillo de unión. Un enlazador entre dominios conecta NBD y SBD, lo que favorece la formación de una interfaz NBD-SBD.
Mecanismo
La actividad de BiP está regulada por su ciclo de ATPasa alostérico : cuando el ATP se une al NBD, la tapa de SBDα está abierta, lo que conduce a la conformación de SBD con baja afinidad por el sustrato. Tras la hidrólisis del ATP, el ADP se une al NBD y la tapa se cierra sobre el sustrato unido. Esto crea una tasa baja para la unión del sustrato de alta afinidad y protege el sustrato unido del plegado o agregación prematuros . El intercambio de ADP por ATP da como resultado la apertura de la tapa de SBDα y la posterior liberación del sustrato, que luego puede plegarse libremente. El ciclo de la ATPasa puede mejorarse sinérgicamente mediante la proteína disulfuro isomerasa ( PDI ) y sus cochaperonas.
Función
Cuando las células K12 carecen de glucosa, la síntesis de varias proteínas, llamadas proteínas reguladas por glucosa (GRP), aumenta notablemente. GRP78 (HSPA5), también conocida como 'proteína de unión a cadena pesada de inmunoglobulina' (BiP), es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico 70 ( HSP70 ) y participa en el plegamiento y ensamblaje de proteínas en el RE. El nivel de BiP está fuertemente correlacionado con la cantidad de proteínas secretoras (por ejemplo, IgG) dentro del RE.
La liberación y unión del sustrato por BiP facilita diversas funciones en el RE, como el plegado y ensamblaje de proteínas recién sintetizadas, la unión a proteínas mal plegadas para prevenir la agregación de proteínas , la translocación de proteínas secretoras y el inicio de la UPR .
Plegado y sujeción de proteínas
BiP puede plegar activamente sus sustratos (actuando como una foldasa ) o simplemente unir y restringir que un sustrato se pliegue o agregue (actuando como una holdasa ). Se requiere actividad de ATPasa intacta y actividad de unión de péptidos para actuar como una foldasa: los mutantes de BiP sensibles a la temperatura con actividad de ATPasa defectuosa (llamadas mutaciones de clase I) y los mutantes de BiP con actividad de unión de péptidos defectuosa (llamadas mutaciones de clase II) no se pliegan carboxipeptidasa Y (CPY) a temperatura no permisiva .
Translocación ER
Como chaperona molecular de ER, BiP también se requiere para importar polipéptido en el lumen del ER o la membrana ER de una manera dependiente de ATP. Se encontró que los mutantes de ATPasa de BiP causan un bloqueo en la translocación de varias proteínas ( invertasa , carboxipeptidasa Y, factor a ) en la luz del RE.
Degradación asociada a ER (ERAD)
BiP también juega un papel en ERAD . El sustrato ERAD más estudiado es CPY *, un CPY constitutivamente mal plegado completamente importado al ER y modificado por glicosilación . BiP es el primer acompañante que se pone en contacto con CPY * y es necesario para la degradación de CPY *. Se ha demostrado que los mutantes de ATPasa (incluidos los mutantes alostéricos) de BiP ralentizan significativamente la tasa de degradación de CPY *.
Vía de la UPR
BiP es tanto un objetivo de la respuesta al estrés ER, o UPR , como un regulador esencial de la vía UPR. Durante el estrés del ER, BiP se disocia de los tres transductores ( IRE1 , PERK y ATF6 ), activando eficazmente sus respectivas vías UPR. Como producto del gen diana de la UPR, BiP se regula al alza cuando los factores de transcripción de la UPR se asocian con el elemento UPR en la región promotora del ADN de BiP.
Interacciones
El ciclo de ATPasa de BiP se ve facilitado por sus co-chaperonas , ambos factores de unión a nucleótidos (NEF) , que facilitan la unión de ATP tras la liberación de ADP, y las proteínas J , que promueven la hidrólisis de ATP. BiP también es un sustrato validado de HYPE (Huntingtin Yeast Interacting Partner E), que puede adenilar BiP en múltiples residuos.
Conservación de cisteínas BiP
BiP está altamente conservada entre eucariotas, incluidos los mamíferos (Tabla 1). También se expresa ampliamente entre todos los tipos de tejidos en humanos. En el BiP humano, hay dos cisteínas altamente conservadas. Se ha demostrado que estas cisteínas sufren modificaciones postraduccionales tanto en células de levadura como de mamíferos. En las células de levadura, se ha demostrado que la cisteína N-terminal está sulfenilada y glutatiónilada tras el estrés oxidativo. Ambas modificaciones mejoran la capacidad de BiP para prevenir la agregación de proteínas. En las células de los ratones, el par de cisteína conservado forma un enlace disulfuro tras la activación de GPx7 (NPGPx). El enlace disulfuro mejora la unión de BiP a proteínas desnaturalizadas.
| Nombre común de la especie | Nombre científico de la especie | Conservación de BiP | Conservación de la cisteína de BiP | Número de cisteína | |
|---|---|---|---|---|---|
| Primates | Humano | Homo sapiens | sí | sí | 2 |
| Macaco | Macaca fuscata | sí | sí | 2 | |
| Vervet | Clorocebus sabaeus | Predicho* | sí | 2 | |
| Tití | Callithrix jaco | sí | sí | 2 | |
| Roedores | Ratón | Mus musculus | sí | sí | 2 |
| Rata | Rattus norvegicus | sí | sí | 3 | |
| conejillo de indias | Cavia porcellus | Predicho | sí | 3 | |
| Rata topo desnuda | Heterocephalus glaber | sí | sí | 3 | |
| Conejo | Oryctolagus cuniculus | Predicho | sí | 2 | |
| Musaraña de árbol | Tupaia chinensis | sí | sí | 2 | |
| Ungulados | Vaca | Bos tauro | sí | sí | 2 |
| Ballena minke | Balaenoptera acutorostrata scammoni | sí | sí | 2 | |
| Cerdo | Sus scrofa | Predicho | sí | 2 | |
| Carnívoros | Perro | Canis familiaris | Predicho | sí | 2 |
| Gato | Felis silvestris | sí | sí | 3 | |
| Hurón | Mustela putorius furo | Predicho | sí | 2 | |
| Marsupiales | Zarigüeya | Monodelphis domestica | Predicho | sí | 2 |
| Demonio de Tasmania | Sarcophilus harrisii | Predicho | sí | 2 | |
| * Previsto: secuencia prevista según la proteína NCBI | |||||
Significación clínica
Enfermedad autoinmune
Como muchas proteínas de estrés y choque térmico, BiP tiene una potente actividad inmunológica cuando se libera del entorno interno de la célula al espacio extracelular. Específicamente, alimenta señales antiinflamatorias y pro-resolutivas en las redes inmunes, lo que ayuda a resolver la inflamación . Los mecanismos que subyacen a la actividad inmunológica de BiP no se comprenden completamente. No obstante, se ha demostrado que induce la secreción de citocinas antiinflamatorias al unirse a un receptor en la superficie de los monocitos , regular negativamente las moléculas críticas involucradas en la activación de los linfocitos T y modular la vía de diferenciación de los monocitos en células dendríticas .
Las potentes actividades inmunomoduladoras de BiP / GRP78 también se han demostrado en modelos animales de enfermedad autoinmune, incluida la artritis inducida por colágeno , una enfermedad murina que se asemeja a la artritis reumatoide humana. Se ha demostrado que la administración parenteral profiláctica o terapéutica de BiP mejora los signos clínicos e histológicos de la artritis inflamatoria.
Enfermedad cardiovascular
La regulación al alza de BiP se ha asociado con disfunción cardíaca inducida por estrés en el ER y miocardiopatía dilatada . También se ha propuesto que BiP suprime el desarrollo de la aterosclerosis al aliviar el estrés del ER inducido por la homocisteína , prevenir la apoptosis de las células endoteliales vasculares , inhibir la activación de genes responsables de la biosíntesis de colesterol / triglicéridos y suprimir la actividad procoagulante del factor tisular , todo lo cual puede contribuir a la acumulación de placas ateroscleróticas .
Algunos medicamentos contra el cáncer , como los inhibidores del proteasoma , se han asociado con complicaciones de insuficiencia cardíaca. En cardiomiocitos neonatales de rata , la sobreexpresión de BiP atenúa la muerte de los cardiomiocitos inducida por la inhibición del proteasoma.
Enfermedad neurodegenerativa
Como proteína chaperona del RE, BiP previene la muerte de las células neuronales inducida por el estrés del RE al corregir las proteínas mal plegadas. Además, un inductor químico de BiP, llamado BIX, redujo el infarto cerebral en ratones isquémicos cerebrales . [45] Por el contrario, la función de chaperona de BiP mejorada se ha relacionado fuertemente con la enfermedad de Alzheimer .
Enfermedad metabólica
Se propone que la heterocigosidad BiP protege contra la obesidad inducida por una dieta alta en grasas , la diabetes tipo 2 y la pancreatitis mediante la regulación al alza de las vías protectoras de estrés del RE. BiP también es necesaria para la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en los tejidos adiposos .
Enfermedad infecciosa
Se descubrió que los ortólogos procarióticos BiP interactúan con proteínas clave como RecA , que es vital para la replicación del ADN bacteriano . Como resultado, estas chaperonas bacterianas Hsp70 representan un prometedor conjunto de objetivos para el desarrollo de antibióticos. En particular, el fármaco anticanceroso OSU-03012 volvió a sensibilizar cepas de superbacterias de Neisseria gonorrhoeae a varios antibióticos habituales . Mientras tanto, una cepa virulenta de Escherichia coli toxigénica Shiga socava la supervivencia de la célula huésped al producir la toxina AB5 para inhibir la BiP del huésped. Por el contrario, los virus dependen de la BiP del huésped para replicarse con éxito, en gran parte infectando las células a través de la BiP de la superficie celular, estimulando la expresión de BiP a las proteínas virales acompañantes y suprimiendo la respuesta de muerte por estrés del ER.
Notas
Referencias
enlaces externos
- HSPA5 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del genoma humano HSPA5 y página de detalles del gen HSPA5 en UCSC Genome Browser .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el retículo endoplásmico humano chaperón BiP