Síndrome urémico hemolítico atípico - Atypical hemolytic uremic syndrome

Síndrome urémico hemolítico atípico
Otros nombres aHUS
Especialidad Hematología Edita esto en Wikidata

El síndrome urémico hemolítico atípico ( SHUa ) es una enfermedad progresiva extremadamente rara, potencialmente mortal, que con frecuencia tiene un componente genético. En la mayoría de los casos, se puede controlar de forma eficaz mediante la interrupción de la cascada del complemento. Los anticuerpos monoclonales particulares, que se analizan más adelante en el artículo, han demostrado su eficacia en muchos casos.

El AHUS generalmente es causado por la activación crónica e incontrolada del sistema del complemento , una rama del sistema inmunológico del cuerpo que destruye y elimina las partículas extrañas. La enfermedad afecta tanto a niños como a adultos y se caracteriza por microangiopatía trombótica sistémica (MAT), la formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños de todo el cuerpo, que pueden provocar un derrame cerebral, un ataque cardíaco, insuficiencia renal y la muerte. La activación del sistema del complemento puede deberse a mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento (factor H, factor I o proteína cofactor de membrana), o en ocasiones se debe a inhibidores adquiridos de autoanticuerpos neutralizantes de estos componentes del sistema del complemento, por ejemplo, anticuerpos anti-factor H. Antes de la disponibilidad de eculizumab (Soliris), se estima que entre el 33 y el 40% de los pacientes murieron o desarrollaron enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) (a pesar del uso de cuidados de apoyo, por ejemplo, plasmaféresis) con el primer episodio clínico de SHUa. Incluidas las recaídas posteriores, un total de aproximadamente dos tercios (65%) de los pacientes murieron, requirieron diálisis o tuvieron daño renal permanente dentro del primer año después del diagnóstico a pesar de la recambio plasmática o la infusión de plasma (PE / IP).

Signos y síntomas

Los signos y síntomas clínicos de MAT mediada por complemento pueden incluir dolor abdominal, confusión, fatiga, edema (hinchazón), náuseas / vómitos y diarrea. El SHUa a menudo se presenta con malestar y fatiga, así como anemia microangiopática. Sin embargo, el dolor abdominal intenso y la diarrea sanguinolenta son inusuales. Las pruebas de laboratorio también pueden revelar niveles bajos de plaquetas (células en la sangre que ayudan en la coagulación), lactato deshidrogenasa elevada (LDH, una sustancia química liberada por las células dañadas y que, por lo tanto, es un marcador de daño celular), disminución de la haptoglobina (indicativo de la degradación de los glóbulos rojos), anemia (recuento bajo de glóbulos rojos) / esquistocitos (glóbulos rojos dañados), creatinina elevada (indicativa de disfunción renal) y proteinuria (indicativa de lesión renal). Los pacientes con SHUa a menudo presentan una aparición repentina de signos y síntomas sistémicos como insuficiencia renal aguda, hipertensión (presión arterial alta), infarto de miocardio (ataque cardíaco), accidente cerebrovascular, complicaciones pulmonares, pancreatitis (inflamación del páncreas), necrosis hepática ( muerte de células o tejidos hepáticos), encefalopatía (disfunción cerebral), convulsiones o coma. La falla de los órganos neurológicos, cardíacos, renales y gastrointestinales (GI), así como la muerte, pueden ocurrir de manera impredecible en cualquier momento, ya sea muy rápidamente o después de una progresión prolongada de la enfermedad sintomática o asintomática. Por ejemplo, aproximadamente 1 de cada 6 pacientes con SHUa inicialmente presentará proteinuria o hematuria sin insuficiencia renal aguda. Los pacientes que sobreviven a los signos y síntomas que se presentan sufren un estado trombótico e inflamatorio crónico, que pone a muchos de ellos en riesgo elevado de por vida de coagulación sanguínea repentina, insuficiencia renal, otras complicaciones graves y muerte prematura.

Comorbilidades

Aunque muchos pacientes experimentan SHUa como una sola enfermedad, las comorbilidades son comunes. En un estudio, se descubrió que el 25% (47/191) de los pacientes sin antecedentes familiares conocidos de SHUa tenían una enfermedad o afección coexistente. Las comorbilidades en este estudio incluyeron hipertensión maligna (30%), MAT con antecedentes de trasplante (23%), MAT asociada con el embarazo (21%), glomerulopatía (17%), enfermedad sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES) o progresiva. esclerosis sistémica (PSS) (6%) y malignidad (1%). La presencia de mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento, o de variaciones asociadas a la enfermedad en los genes que codifican estas proteínas (es decir, en la mayoría de los pacientes con afecciones comórbidas, así como en pacientes con SHUa como enfermedad única), sugiere que las desviaciones de la genética normal la codificación de estos factores podría resultar en una predisposición genética a MAT. Los individuos así predispuestos podrían tener episodios de SHUa precipitados por uno de los desencadenantes de enfermedades conocidos (p. Ej., Infección, embarazo, cirugía, traumatismo) así como por otras enfermedades sistémicas (p. Ej., Hipertensión maligna, LES, cáncer).

Mecanismos

En individuos sanos, el complemento se usa para atacar sustancias extrañas y el sistema del complemento está altamente regulado para evitar que dañe tejidos y órganos sanos. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con SHUa, se ha demostrado que la activación crónica, incontrolada y excesiva del complemento puede resultar de la producción de autoanticuerpos anti-factor H o ​​de mutaciones genéticas en cualquiera de varias proteínas reguladoras del complemento (p. Ej., Factor H, factor HR1 o HR3, proteína cofactor de membrana, factor I, factor B, complemento C3 y trombomodulina). Esto da como resultado la activación de plaquetas, daño a las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos) y activación de glóbulos blancos, lo que lleva a TMA sistémica, que se manifiesta como disminución del recuento de plaquetas, hemólisis (descomposición de los glóbulos rojos), daño a múltiples órganos. y, a menudo, la muerte.

Diagnóstico

El SHUa no es la única condición que causa MAT sistémica, hecho que hace que el diagnóstico diferencial sea fundamental. Históricamente, el diagnóstico clínico de las enfermedades que causan MAT se agrupaba en una categoría amplia que (además del SHUa) incluía la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico de Escherichia coli productora de toxina Shiga ( STEC-SUH ). Sin embargo, ahora se entiende que aunque aHUS, STEC-HUS y TTP tienen presentaciones clínicas similares, tienen causas distintas y se pueden realizar pruebas específicas para diferenciar estas enfermedades. Además, existen otras condiciones que pueden causar MAT como manifestación secundaria; estas entidades incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), hipertensión maligna, esclerosis sistémica progresiva (PSS, también conocida como esclerodermia), síndrome HELLP (hemólisis, disfunción hepática y plaquetas bajas) asociado al embarazo y reacción a fármacos tóxicos (p. ej., a cocaína, ciclosporina o tacrolimus). No obstante, se debe sospechar SHUa en pacientes que presentan MAT sistémica y se debe realizar una evaluación diagnóstica adecuada.

Los signos y síntomas neurológicos y relacionados con los riñones del SHUa se superponen con los de la PTT. Sin embargo, a diferencia del SHUaa, la PTT es principalmente un trastorno autoinmunitario en el que la presencia de un autoanticuerpo inhibidor da como resultado una deficiencia grave de ADAMTS13 , una enzima que escinde el factor von Willebrand (vWf), una proteína grande involucrada en la coagulación sanguínea, en trozos más pequeños. (La TTP también puede ser un trastorno genético caracterizado por mutaciones en el gen ADAMTS13 que provocan una deficiencia grave de ADAMTS13. Esta causa congénita de la deficiencia de ADAMTS13 se denomina síndrome de Upshaw-Schülman). Una prueba de laboratorio que muestre niveles de actividad de ADAMTS13 ≤5% es indicativa de TTP .

De forma similar, los signos y síntomas gastrointestinales (GI) del SHUa se superponen con los del SUH-STEC. Las muestras de heces de pacientes con diarrea u otros síntomas gastrointestinales deben analizarse para detectar STEC y la presencia de toxina Shiga. Sin embargo, una identificación positiva de la toxina Shiga, que es necesaria para diagnosticar el STEC-HUS, no descarta el SHUa. Sin embargo, en el entorno clínico apropiado, una identificación positiva de la toxina Shiga hace que el SHUa sea muy poco probable.

Tratamiento

Intercambio / infusión de plasma

Aunque el intercambio / infusión de plasma (PE / IP) se usa con frecuencia, no hay ensayos controlados de su seguridad o eficacia en el SHUa. Aunque la EP / IP a menudo controla parcialmente algunas de las manifestaciones hematológicas del SHUa en algunos pacientes, no se ha demostrado su eficacia en términos de inducir la remisión total de la enfermedad. La PE / IP se asocia con importantes riesgos de seguridad, incluido el riesgo de infección, reacciones alérgicas, trombosis, pérdida del acceso vascular y mala calidad de vida. Es importante destacar que se ha demostrado que la activación del complemento terminal está presente de forma crónica en la superficie de las plaquetas en pacientes con SHUa que parecen estar clínicamente bien mientras reciben EP / IP crónica.

Las pautas emitidas por el Grupo de estudio pediátrico europeo para el SUH recomiendan la administración rápida de recambio plasmático o infusión de plasma (PE / IP), administrados de forma intensiva todos los días durante 5 días y luego con una frecuencia reducida. Sin embargo, la Sociedad Estadounidense de Aféresis ofrece una recomendación "débil" para el intercambio de plasma para tratar el SHUa, debido a la calidad "baja" o "muy baja" de la evidencia que respalda su uso. Aunque algunos pacientes experimentaron mejoras en los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas, las terapias con plasma generalmente no dieron como resultado una remisión completa.

Terapia de anticuerpos monoclonales

Eculizumab (Soliris) parece ser útil para el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa). En septiembre de 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) lo aprobó como medicamento huérfano para tratar a las personas con SHUa. Esta aprobación se basó en dos pequeños ensayos prospectivos de 17 personas y 20 personas. En el Reino Unido, NICE emitió una guía sobre el uso de Eculizumab para el tratamiento del SHUa, basada en cinco fuentes de evidencia, incluidas las utilizadas por la FDA. No se identificaron ensayos controlados aleatorios. Todos los estudios prospectivos fueron estudios de fase 2, abiertos, no aleatorios, de un solo brazo que incluyeron pacientes con diferentes características clínicas de base. Los estudios prospectivos duraron 26 semanas; sin embargo, a los pacientes se les permitió continuar el tratamiento con eculizumab en un estudio de extensión a largo plazo.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) es un anticuerpo monoclonal de segunda generación para SHUa fabricado por Alexion Pharmaceuticals, Inc. El objetivo de ravulizumab-cwvz es el mismo eculizumab (Soliris) con cambios en la estructura del anticuerpo que resultan en una vida media sérica más prolongada y por lo tanto, régimen de dosificación reducido.

Diálisis

Los pacientes con SHUa que tienen ESRD generalmente se envían a diálisis de por vida, lo que conlleva una tasa de supervivencia a cinco años de 34 a 38%, y las infecciones representan el 14% de las muertes. Estos pacientes también continúan en riesgo de sufrir complicaciones sistémicas no renales de la enfermedad.

Trasplante de riñón

A pesar de su historial de uso en pacientes con SHUa, el trasplante de riñón no aborda la activación del complemento continua y descontrolada que conduce a MAT sistémica progresiva. Hasta el 90% de los pacientes con SHUa experimentan MAT en el órgano trasplantado, lo que conduce al fracaso del trasplante. Los pacientes que se han sometido a un trasplante de riñón todavía tienen un riesgo continuo de complicaciones neurológicas, gastrointestinales y cardiovasculares y, lo que es más importante, mortalidad prematura. Después del trasplante de riñón, la activación crónica del complemento en curso, descontrolada y asociada con el SUHa causa la pérdida del injerto en el 66% de los niños y el 55% de los adultos, así como la inflamación continua y la agresión de MAT a otros órganos. El trasplante combinado de hígado y riñón solo está disponible para muy pocos pacientes, debido al suministro limitado de órganos sólidos. Además, existe un riesgo sustancial de mortalidad a corto plazo, que muchos médicos y pacientes consideran excesivo. En los últimos años, algunos centros de trasplantes han comenzado a administrar eculizumab a pacientes con MAT que reciben un trasplante de riñón. Esta estrategia ha sido eficaz para prevenir las recurrencias de MAT en estos pacientes.

Pronóstico histórico

Antes del uso de anticuerpos monoclonales (p. Ej., Soliris, Ultomiris), los pacientes con SHUa tenían un pronóstico extremadamente precario. Entre aquellos con la mutación genética de SHUa más comúnmente identificada, la proporción de pacientes que experimentaron resultados negativos (p. Ej., Necesidad de diálisis, daño renal permanente, muerte) durante el primer año aumentó al 70%. Sin embargo, pueden producirse morbilidad y mortalidad repentinas independientemente del estado mutacional. El SHUa puede surgir a cualquier edad, con más del 40% de los casos notificados por primera vez después de los 18 años. La presentación más antigua en un estudio fue a los 83 años. Como se señaló anteriormente, el trasplante de riñón para pacientes con SHUa con ESRD rara vez se consideró debido a una alta incidencia de pérdida del injerto debido a la recurrencia de MAT en el órgano trasplantado en hasta el 90% de los pacientes. En consecuencia, la mayoría de los pacientes con SHUa no tratados desarrollan ESRD y se someten a diálisis crónica, que se asocia con morbilidades importantes y un peor pronóstico. Se ha intentado el trasplante combinado de hígado y riñón en pacientes con SHUa, aunque este procedimiento de alto riesgo tiene una tasa de mortalidad cercana al 50%.

Antes de la disponibilidad y el uso de los tratamientos, la calidad de vida de los pacientes con SHUa era muy deficiente; agobiado por la fatiga, complicaciones renales, hipertensión, deterioro neurológico, malestar gastrointestinal, coagulación en el sitio del acceso venoso y, en el peor de los casos, la muerte. También se informa que la PE / PI está asociada con importantes riesgos de seguridad y es muy perjudicial para la vida de los pacientes debido a los requisitos de acceso vascular extenso y administración frecuente.

Desde la aprobación de eculizumab (Soliris), el pronóstico para los pacientes con SHUa ha mejorado enormemente. Existe riesgo de recaída después de la interrupción del tratamiento con eculizumab y se requiere una estrecha vigilancia.

Epidemiología

El SHUa puede ser heredado o adquirido y no parece variar según la raza, el género o el área geográfica. Como se esperaba con una enfermedad ultra rara, los datos sobre la prevalencia del SHUa son extremadamente limitados. Una prevalencia pediátrica de 3,3 casos por millón de habitantes se documenta en una publicación de un registro europeo de síndrome urémico hemolítico (SUH) en el que participaron 167 pacientes pediátricos.

sociedad y Cultura

Nombrar

Síndrome urémico hemolítico atípico (SHU atípico) también se ha referido como la diarrea negativo síndrome hemolítico-urémico (D - SUH).

Direcciones de investigación

Los grupos de defensa de los pacientes han estado ayudando a determinar las prioridades de investigación.

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos