Receptor adrenérgico alfa-2 - Alpha-2 adrenergic receptor

La alfa-2 ( α 2 ) de los receptores adrenérgicos (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con el G i heterotrimeric G-proteína . Consiste en tres subtipos altamente homólogos, que incluyen α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgico . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor adrenérgico α 2D . Las catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) envían señales a través del receptor adrenérgico α 2 en los sistemas nerviosos central y periférico .

Localización celular

El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC):

Mientras que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC:

  • Sistema olfativo
  • Tálamo
  • Capa piramidal del hipocampo
  • Capa cerebelosa de Purkinje

y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC:

  • Mesencéfalo
  • Tálamo
  • Amígdala
  • Ganglios de la raíz dorsal
  • Sistema olfativo
  • Hipocampo
  • Corteza cerebral
  • Ganglios basales
  • Sustancia negra
  • Tegmento ventral

Efectos

El receptor α 2 -adrenérgico se localiza clásicamente en terminales vasculares prejuncionales donde inhibe la liberación de norepinefrina (noradrenalina) en una forma de retroalimentación negativa. También se encuentra en las células del músculo liso vascular de ciertos vasos sanguíneos, como las que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor adrenérgico α 1 , que es más abundante . El receptor α 2 -adrenérgico se une tanto a la noradrenalina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniendo la noradrenalina con una afinidad ligeramente mayor. Tiene varias funciones generales en común con el receptor adrenérgico α 1 , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α 2 -adrenérgico se utilizan con frecuencia en anestesia veterinaria donde afectan la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC).

General

Los efectos comunes incluyen:

Individual

Las acciones individuales del receptor α 2 incluyen:

Cascada de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora , G i, se disocia de la proteína G y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que da como resultado una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por cAMP, por lo que proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por tanto, en esta vía, el efecto aguas abajo de la inactivación de la adenilil ciclasa es una disminución de la degradación del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce por inhibición presináptica , donde los transmisores inhiben la liberación adicional mediante efectos homotrópicos .

Ligandos

Agonistas
Agonistas parciales
Antagonistas
La afinidad de unión (K i en nM) y los datos clínicos en una serie de alfa-2 ligandos
Droga α 1A α 1B α 1D α 2A α 2B α 2C Indicación (es) Ruta de administración Biodisponibilidad Vida media de eliminación Enzimas metabolizantes Enlace proteico
Agonistas
Clonidina 316,23 316,23 125,89 42,92 106,31 233,1 Hipertensión, TDAH , analgesia, sedación Oral, epidural , transdérmico 75-85% (IR), 89% (XR) 12-16 h CYP2D6 20-40%
Dexmedetomidina 199,53 316,23 79,23 6.13 18.46 37,72 Sedación de procedimiento y UCI IV 100% 6 minutos 94%
Guanfacina ? ? ? 71,81 1200.2 2505.2 Hipertensión, TDAH Oral 80-100% (IR), 58% (XR) 17 h (IR), 18 h (XR) CYP3A4 70%
Xilacina ? ? ? 5754,4 3467,4 > 10000 Sedación veterinaria ? ? ? ? ?
Xilometazolina ? ? ? 15.14 1047.13 128,8 Congestión nasal Intranasal ? ? ? ?
Antagonistas
Asenapina 1.2 ? ? 1.2 0,32 1.2 Esquizofrenia, trastorno bipolar Sublingual 35% 24 h CYP1A2 y UGT1A4 95%
Clozapina 1,62 7 ? 37 25 6 Esquizofrenia resistente al tratamiento Oral 50-60% 12 h CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 97%
Mianserin 74 ? ? 4.8 27 3.8 Depresión Oral 20% 21-61 h CYP3A4 95%
Mirtazapina 500 ? ? 20 ? 18 Depresión Oral 50% 20-40 h CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4 85%

Agonistas

La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina y, por lo tanto, se relaciona menos con las funciones de esta última. Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el fármaco antihipertensivo clonidina , que puede usarse para disminuir la presión arterial y reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco reductor de la presión arterial: recientemente ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que sufren tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall. XR o metilfenidato ; la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de la abstinencia de opioides . El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a través de su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador descendente de la cantidad de noradrenalina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión por sí sola. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en la médula centrolateral . Ahora se cree que la clonidina reduce la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilacina tiene uso veterinario .

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012 bajo el nombre comercial de Dexdor . Está indicado para sedación en UCI para pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, este es un fármaco inmovilizador y anestésico, presuntamente también mediado por receptores adrenérgicos α 2 porque es revertido por la yohimbina, un antagonista α 2 .

Los agonistas selectivos de α 2A incluyen guanfacina (un antihipertensivo) y brimonidina (UK 14.304).

La ( R ) -3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α 2C además de ser un antagonista débil en los subtipos α 2A y α 2B .

Antagonistas

Los bloqueadores α no selectivos incluyen, A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxan , idazoxan * (experimental) y SB-269,970 .

La yohimbina * es un bloqueador alfa-2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son antagonistas α potentes, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (~ 30 veces selectiva sobre α 1 ) que la mianserina (~ 17 veces).

Los bloqueadores selectivos de α 2A incluyen BRL-44408 y RX-821,002.

Los bloqueadores selectivos α 2B incluyen ARC-239 e imiloxan .

Los bloqueadores selectivos de α 2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina , siendo esta última también un antagonista de la serotonina 5-HT 1A .

Ver también

Referencias

enlaces externos

  • "Adrenoceptores" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.