Receptor de acetilcolina - Acetylcholine receptor

Estructura del receptor nicotínico de acetilcolina
Acetilcolina

Un receptor de acetilcolina (abreviado AChR ) es una proteína de membrana integral que responde a la unión de acetilcolina , un neurotransmisor .

Clasificación

Al igual que otros receptores transmembrana , los receptores de acetilcolina se clasifican según su "farmacología" o según sus afinidades y sensibilidades relativas a diferentes moléculas. Aunque todos los receptores de acetilcolina, por definición, responden a la acetilcolina, también responden a otras moléculas.

Nicotínico y muscarínico son dos tipos principales de receptores "colinérgicos".

Tipos de receptores

La biología molecular ha demostrado que los receptores nicotínicos y muscarínicos pertenecen a distintas superfamilias de proteínas . Los receptores nicotínicos son de dos tipos: Nm y Nn. Nm se encuentra en la unión neuromuscular que provoca la contracción de los músculos esqueléticos por medio del potencial de placa terminal (EPP). Nn causa despolarización en los ganglios autónomos que resulta en un impulso posganglionar. Los receptores nicotínicos provocan la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y también la excitación o inhibición específica del sitio en el cerebro. Tanto Nm como Nn están vinculados a los canales de Na + y Ca 2+ , pero Nn también está vinculado con un canal de K + adicional .

nAChR

Artículo principal: receptor nicotínico de acetilcolina

Los nAChR son ligandos -gated canales iónicos , y, como otros miembros de la " cys-loop " ligando-gated canal de iones superfamilia, se componen de cinco subunidades de proteínas simétricamente dispuestas como duelas alrededor de un barril. La composición de las subunidades es muy variable en los diferentes tejidos. Cada subunidad contiene cuatro regiones que atraviesan la membrana y constan de aproximadamente 20 aminoácidos. La región II, que se encuentra más cerca de la luz de los poros, forma el revestimiento de los poros.

La unión de acetilcolina al extremo N de cada una de las dos subunidades alfa da como resultado la rotación de 15 ° de todas las hélices M2. El lado del citoplasma del receptor nAChR tiene anillos de alta carga negativa que determinan la especificidad catiónica específica del receptor y eliminan la capa de hidratación formada a menudo por iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, dentro del lumen del poro, los residuos de valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrófoba a través de la cual debe pasar el ión deshidratado.

El nAChR se encuentra en los bordes de los pliegues de la unión en la unión neuromuscular del lado postsináptico; se activa mediante la liberación de acetilcolina a través de la sinapsis. La difusión de Na + y K + a través del receptor provoca la despolarización, el potencial de la placa terminal, que abre los canales de sodio dependientes de voltaje , lo que permite la activación del potencial de acción y la posible contracción muscular.

mAChR

Artículo principal: Receptores muscarínicos de acetilcolina

Por el contrario, los mAChR no son canales iónicos, sino que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que activan otros canales iónicos a través de una cascada de segundos mensajeros . El receptor colinérgico muscarina activa una proteína G cuando se une a la ACh extracelular. La subunidad alfa de la proteína G activa la guanilato ciclasa (inhibiendo los efectos del AMPc intracelular) mientras que la subunidad beta-gamma activa los canales K y, por lo tanto, hiperpolariza la célula. Esto provoca una disminución de la actividad cardíaca.

Farmacología

Los moduladores del receptor de acetilcolina se pueden clasificar según los subtipos de receptores sobre los que actúan:

ACh y sus receptores
Droga Nuevo Méjico Nn M1 M2 M3
ACh , carbacol , metacolina , AChEi ( fisostigmina , galantamina , neostigmina , piridostigmina ) + + + + +
Nicotina , Vareniclina + +
Succinilcolina +/-
Atracurio , vecuronio , tubocurarina , pancuronio -
Epibatidina , DMPP +
Trimetafano , mecamilamina , bupropión , dextrometorfano , hexametonio -
Muscarina , oxotremorina , betanecol , pilocarpina + + +
Atropina , tolterodina , oxibutinina - - -
Vedaclidina , Talsaclidina , Xanomelina , Ipatropio +
Pirenzepina , Telenzepina -
Metoctramina -
Darifenacina , 4-DAMP , Darifenacina , Solifenacina -

Papel en la salud y la enfermedad

Los receptores nicotínicos de acetilcolina pueden ser bloqueados por curare , hexametonio y toxinas presentes en los venenos de serpientes y mariscos , como la α-bungarotoxina . Los fármacos como los bloqueadores neuromusculares se unen de forma reversible a los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y se utilizan de forma rutinaria en la anestesia.

Los receptores nicotínicos son el principal mediador de los efectos de la nicotina . En la miastenia gravis , el receptor de la unión neuromuscular está dirigido por anticuerpos , lo que provoca debilidad muscular. Los receptores muscarínicos de acetilcolina pueden bloquearse con los fármacos atropina y escopolamina .

El síndrome miasténico congénito (CMS) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y a menudo resultan en anomalías en los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en los genes de las subunidades AChR.

De todas las mutaciones asociadas con CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades adultas del receptor de acetilcolina. Las mutaciones del AChR a menudo dan como resultado una deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE . El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, hay deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce un Arg en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α / ε del receptor. La adición de un Arg catiónico en el entorno aniónico del sitio de unión de AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado del ARG recientemente introducido es una reducción de 30 veces de la afinidad agonista, una reducción de 75 veces de la eficacia de la compuerta y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación resulta en una forma extremadamente fatal de CMS.

Ver también

Referencias

enlaces externos