Receptor 5-HT 3 -5-HT3 receptor

La 5-HT 3 receptor pertenece a la Cys-loop superfamilia de canales iónicos activados por ligando (LGICs) y por lo tanto difiere estructuralmente y funcionalmente de todos los otros receptores de 5-HT (5-hidroxitriptamina o serotonina ), los receptores que son acoplados a la proteína G receptores . Este canal iónico es catiónico selectivo y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico .

Al igual que con otros canales iónicos activados por ligandos, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central conductor de iones, que es permeable a los iones sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) al receptor 5-HT 3 abre el canal que, a su vez, conduce a una respuesta excitadora en las neuronas. La corriente que entra rápidamente, que se activa y desensibiliza, es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio . Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad insignificante a los aniones . Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina .

Estructura

Los 5-HT 3 difiere del receptor notablemente en la estructura y mecanismo de los otros receptores de 5-HT subtipos, que son todos G-acoplado a proteína . Un canal funcional puede estar compuesto por cinco subunidades idénticas de 5-HT 3A (homopentamérica) o una mezcla de 5-HT 3A y una de las otras cuatro 5-HT 3B , 5-HT 3C , 5-HT 3D o 5-HT Subunidades 3E (heteropentaméricas). Parece que solo las subunidades 5-HT 3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizar con las subunidades 5-HT 3A para formar canales funcionales. Además, no ha sido actualmente ninguna diferencia farmacológica encontrado entre el heteromérica 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE , y la homomeric 5-HT 3A receptor. La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de subunidades y el tráfico de la membrana plasmática.

Figura 2. Las subunidades se ensamblan como un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de manera pseudo-simétrica (Figura 1). Cada subunidad comprende un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión al ligando ortostérico; un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación; un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 implicado en el tráfico y la regulación de receptores; y un extremo C-terminal extracelular corto (Figura 1). Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos , el dominio transmembrana contiene el poro iónico central, la puerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular .

Genes humanos y de ratón

Los genes que codifican humano 5-HT 3 receptores están localizados en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que han surgido a partir de la duplicación de genes . Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT 3A y 5-HT 3B y HTR3C , HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E . HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se coexpresan con HTR3A forman un complejo heteromérico con eficiencias de 5-HT disminuidas o aumentadas . El papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales aún no se ha identificado.

El gen del receptor 5-HT 3A humano es similar en estructura al gen del ratón que tiene 9 exones y se extiende sobre ~ 13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor α7-acetilcolina , lo que muestra claramente su relación evolutiva.

Figura 3. Estructura del gen del receptor 5HT3 de ratón , que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones que se muestran en el cDNA a continuación. Los extremos 5 'de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificado según Uetz et al. 1994.

Expresión . Los genes 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E tienden a mostrar un patrón de expresión restringido periféricamente, con niveles elevados en el intestino . En el duodeno y el estómago humanos , por ejemplo, el ARNm de 5-HT 3C y 5-HT 3E podría ser mayor que para 5-HT 3A y 5-HT 3B .

Polimorfismo . En pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos , cierto polimorfismo del gen HTR3B podría predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia del fármaco antiemético.

Figura 4. La secuencia de ADNc del receptor 5HT3 de ratón . El ADNc codifica una UTR 5 'de 122 nucleótidos y una UTR 3' de ~ 510 nucleótidos. Los recuadros indican exones y los números debajo de los exones indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido que pertenece a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado según Uetz et al. 1994

Distribución de tejidos

El receptor 5-HT 3 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico y media una variedad de funciones fisiológicas. A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT 3 median la transmisión sináptica excitadora rápida en interneuronas neocorticales de rata, amígdala e hipocampo, y en la corteza visual de hurón . Los receptores 5-HT 3 también están presentes en las terminales nerviosas presinápticas. Existe alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores, pero la evidencia no es concluyente.

Efectos

Cuando el receptor se activa para abrir el canal iónico mediante agonistas , se observan los siguientes efectos:

Agonistas

Los agonistas del receptor incluyen:

Antagonistas

Los antagonistas del receptor (clasificados por su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:

Moduladores alostéricos positivos

Estos agentes no son agonistas en el receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores por un agonista:

Descubrimiento

La identificación del receptor 5-HT 3 no se llevó a cabo hasta 1986, careciendo de herramientas farmacológicas selectivas. Sin embargo, con el descubrimiento de que la 5-HT 3 receptor desempeña un papel prominente en la quimioterapia - y radioterapia inducida por vómitos , y el desarrollo concomitante de selectivos 5-HT 3 antagonistas de los receptores para suprimir estos efectos secundarios despertado el interés intenso de la industria farmacéutica y por lo tanto, siguió rápidamente la identificación de los receptores 5-HT 3 en líneas celulares y tejidos nativos.

Ver también

Referencias

enlaces externos