Receptor 5-HT 1A -5-HT1A receptor
El receptor de la serotonina 1A (o 5-HT 1A receptor ) es un subtipo de receptor de serotonina , o receptor de 5-HT, que se une de serotonina , también conocida como 5-HT, un neurotransmisor . 5-HT1A se expresa en el cerebro , el bazo y el riñón neonatal . Es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), acoplado a la proteína Gi , y su activación en el cerebro media la hiperpolarización y la reducción de la tasa de activación de la neurona postsináptica. En los seres humanos, el receptor de serotonina 1A está codificado por el gen HTR1A .
Distribución
El receptor 5-HT 1A es el más extendido de todos los receptores 5-HT. En el sistema nervioso central , los receptores 5-HT 1A existen en la corteza cerebral , el hipocampo , el tabique , la amígdala y el núcleo del rafe en densidades altas, mientras que también existen cantidades bajas en los ganglios basales y el tálamo . Los receptores 5-HT 1A en el núcleo del rafe son en gran parte autorreceptores somatodendríticos , mientras que los de otras áreas, como el hipocampo, son receptores postsinápticos .
Función
Neuromodulacion
Los agonistas del receptor 5-HT 1A están implicados en la neuromodulación . Disminuyen la presión arterial y la frecuencia cardíaca a través de un mecanismo central, induciendo vasodilatación periférica y estimulando el nervio vago . Estos efectos son el resultado de la activación de los receptores 5-HT 1A dentro de la médula ventrolateral rostral . El fármaco antihipertensivo simpaticolítico urapidil es un antagonista del receptor adrenérgico α 1 y un agonista del receptor 5-HT 1A , y se ha demostrado que esta última propiedad contribuye a sus efectos terapéuticos generales. La vasodilatación de los vasos sanguíneos de la piel a través de la activación central de 5-HT 1A aumenta la disipación de calor del organismo hacia el medio ambiente, provocando una disminución de la temperatura corporal .
La activación de los receptores centrales 5-HT 1A desencadena la liberación o inhibición de noradrenalina según la especie, presumiblemente del locus coeruleus , que luego reduce o aumenta el tono neuronal del músculo del esfínter del iris mediante la modulación de los receptores adrenérgicos α 2 postsinápticos dentro del Edinger. Núcleo de Westphal , que provoca dilatación de la pupila en roedores y constricción de la pupila en primates, incluidos los humanos .
Los agonistas del receptor 5-HT 1A como la buspirona y el flesinoxano muestran eficacia para aliviar la ansiedad y la depresión , y la buspirona y la tandospirona están aprobadas actualmente para estas indicaciones en varias partes del mundo. También se han investigado otros como gepirona , flesinoxan , flibanserin y naluzotan , aunque ninguno ha sido completamente desarrollado y aprobado todavía. Algunos de los antipsicóticos atípicos como la lurasidona y el aripiprazol también son agonistas parciales en el receptor 5-HT 1A y, a veces, se usan en dosis bajas como aumentos de los antidepresivos estándar como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ratones que carecen por completo de receptores 5-HT 1A ( knockout ) muestran un aumento de la ansiedad pero un comportamiento depresivo menor.
Se ha demostrado que la desensibilización del autorreceptor 5-HT 1A y el aumento de la activación postsináptica del receptor 5-HT 1A a través de aumentos generales en los niveles de serotonina mediante la suplementación con precursores de serotonina , la inhibición de la recaptación de serotonina o la inhibición de la monoaminooxidasa son un mediador importante en los beneficios terapéuticos de la mayoría de los medicamentos convencionales. Suplementos antidepresivos y productos farmacéuticos , incluidos precursores de serotonina como L-triptófano y 5-HTP , ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (TCA), antidepresivos tetracíclicos (TeCA) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). La activación del receptor 5-HT 1A probablemente también juega un papel importante en los efectos positivos de los agentes liberadores de serotonina (SRA) como la MDMA (comúnmente conocida como éxtasis).
Los receptores 5-HT 1A en el núcleo del rafe dorsal están co-localizados con los receptores de neuroquinina 1 (NK 1 ) y se ha demostrado que inhiben la liberación de la sustancia P , su ligando endógeno . Además de tener un efecto antidepresivo y ansiolítico , también se ha demostrado que la activación del receptor 5-HT 1A es antiemética y analgésica , y todas estas propiedades pueden estar mediadas en parte o en su totalidad, según la propiedad en cuestión, por el receptor NK 1 inhibición. En consecuencia, ahora se utilizan nuevos antagonistas del receptor NK 1 para el tratamiento de las náuseas y la emesis , y también se están investigando para el tratamiento de la ansiedad y la depresión.
Se ha demostrado que la activación del receptor 5-HT 1A aumenta la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial , el cuerpo estriado y el hipocampo , y puede ser útil para mejorar los síntomas de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . Como se mencionó anteriormente, algunos de los antipsicóticos atípicos son agonistas parciales del receptor 5-HT 1A y se ha demostrado que esta propiedad aumenta su eficacia clínica. El aumento de la liberación de dopamina en estas áreas también puede desempeñar un papel importante en los efectos antidepresivos y ansiolíticos observados en la activación postsináptica del receptor 5-HT 1A .
Se ha demostrado que la activación de los receptores 5-HT 1A daña ciertos aspectos de la memoria (que afectan las funciones de la memoria declarativa y no declarativa) y el aprendizaje (debido a la interferencia con los mecanismos de codificación de la memoria), al inhibir la liberación de glutamato y acetilcolina en varios áreas del cerebro . Se sabe que la activación de 5-HT 1A mejora las funciones cognitivas asociadas con la corteza prefrontal, posiblemente mediante la inducción de la liberación de dopamina y acetilcolina en la corteza prefrontal. Por el contrario, el antagonista de 5-HT 1A , WAY100635 , alivió las alteraciones del aprendizaje y la memoria inducidas por el bloqueo de glutamato (con dizocilpina ) o la denervación colinérgica del hipocampo (por transección de fornix ) en primates. Además, se ha demostrado que los antagonistas del receptor 5-HT 1A como el lecozotán facilitan ciertos tipos de aprendizaje y memoria en roedores y, como resultado, se están desarrollando como tratamientos novedosos para la enfermedad de Alzheimer .
Otros efectos de la activación de 5-HT 1A que se han observado en la investigación científica incluyen:
- Disminución de la agresión
- Mayor sociabilidad
- Impulsividad disminuida
- Inhibición del comportamiento de búsqueda de drogas.
- Facilitación del deseo sexual y la excitación.
- Inhibición de la erección del pene.
- Disminución de la ingesta de alimentos.
- Prolongación de la latencia del sueño REM
- Reversión de la depresión respiratoria inducida por opioides
Endocrinología
La activación del receptor 5-HT 1A induce la secreción de varias hormonas, como cortisol , corticosterona , hormona adrenocorticotrópica (ACTH), oxitocina , prolactina , hormona del crecimiento y β-endorfina . El receptor no afecta a la vasopresina o renina secreción, a diferencia de los 5-HT 2 receptores . Se ha sugerido que la liberación de oxitocina puede contribuir a las propiedades prosociales, antiagresivas y ansiolíticas observadas tras la activación del receptor. La secreción de β-endorfina puede contribuir a los efectos antidepresivos, ansiolíticos y analgésicos.
Autorreceptores
Los receptores 5-HT 1A se pueden ubicar en el cuerpo celular , las dendritas , los axones y tanto presinápticamente como postsinápticamente en terminales nerviosas o sinapsis . Los que se encuentran en el soma y las dendritas se denominan somatodendríticos , y los que se encuentran presinápticamente en la sinapsis se denominan simplemente presinápticos. Como grupo, los receptores que son sensibles al neurotransmisor que libera la neurona en la que se encuentran los receptores se conocen como autorreceptores ; por lo general, constituyen el componente clave de un circuito de retroalimentación negativa ultracorta mediante el cual la liberación de neurotransmisores por parte de la neurona inhibe su liberación adicional de neurotransmisores. La estimulación de los autorreceptores 5-HT 1A inhibe la liberación de serotonina en las terminales nerviosas. Por esta razón, los agonistas del receptor 5-HT 1A tienden a ejercer un modo de acción bifásico; disminuyen la liberación de serotonina y la actividad del receptor 5-HT 1A postsináptico en dosis bajas, y disminuyen aún más la liberación de serotonina, pero aumentan la actividad del receptor 5-HT 1A postsináptico en dosis más altas estimulando directamente los receptores en lugar de la serotonina.
Se ha teorizado que esta inhibición de la liberación de serotonina mediada por autorreceptores es un factor importante en el retraso terapéutico que se observa con los antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS. Los autorreceptores deben desensibilizarse primero antes de que la concentración de serotonina extracelular en la sinapsis pueda elevarse apreciablemente. Aunque la capacidad de respuesta de los autorreceptores se reduce algo con el tratamiento crónico, siguen siendo eficaces para limitar grandes aumentos en las concentraciones de serotonina extracelular. Por esta razón, los inhibidores de la recaptación de serotonina que también tienen propiedades antagonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT 1A , como la vilazodona y el SB-649,915 , se están investigando e introduciendo como nuevos antidepresivos con el potencial de un inicio de acción más rápido y una efectividad mejorada en comparación. a los disponibles actualmente.
A diferencia de la mayoría de los medicamentos que elevan los niveles de serotonina extracelular como los ISRS y los IMAO, los ARS como la fenfluramina y la MDMA evitan los autorreceptores de serotonina como el 5-HT 1A . Lo hacen actuando directamente sobre los mecanismos de liberación de las neuronas de serotonina y forzando a que se produzca la liberación independientemente de la inhibición mediada por los autorreceptores. Como tal, los SRA inducen aumentos inmediatos y mucho mayores en las concentraciones de serotonina extracelular en comparación con otros agentes que elevan la serotonina, como los ISRS. A diferencia de los SRA, los ISRS en realidad disminuyen los niveles de serotonina inicialmente y requieren varias semanas de dosificación crónica antes de que las concentraciones de serotonina alcancen su elevación máxima y se observen beneficios clínicos completos para afecciones como la depresión y la ansiedad (aunque otros estudios muestran un aumento agudo de 5-HT lo que puede explicar el empeoramiento inicial de los síntomas en personas sensibles). Por estas razones, los agentes liberadores de serotonina selectivos (SSRA) como MDAI y MMAI se han propuesto como nuevos antidepresivos con un inicio de acción supuestamente más rápido y una eficacia mejorada en comparación con los tratamientos actuales.
De manera similar a los SRA, dosis suficientemente altas de agonistas del receptor 5-HT 1A también evitan la inhibición de la liberación de serotonina mediada por el autorreceptor 5-HT 1A y, por lo tanto, aumentan la activación del receptor postsináptico 5-HT 1A al agonizar directamente los receptores postsinápticos en lugar de la serotonina.
Ligandos
La distribución de los receptores 5-HT 1A en el cerebro humano se puede obtener con la tomografía por emisión de positrones utilizando el radioligando [ 11 C] WAY-100,635 . Por ejemplo, un estudio ha encontrado un aumento de la unión de 5-HT 1A en la diabetes tipo 2 . Otro estudio de PET encontró una correlación negativa entre la cantidad de unión de 5-HT 1A en los núcleos del rafe , el hipocampo y el neocórtex y una tendencia autoinformada a tener experiencias espirituales . Marcado con tritio , WAY-100,635 también se puede usar en autorradiografía .
Agonistas
Agonistas parciales
- 2C-B
- 2C-E
- 2C-T-2
- 4C-T-2
- 5-CT
- 5-MT
- 5-MeO-DiPT
- 5-MeO-DMT
- 5-MeO-MiPT
- 5-MeO-TMT
- 6-F-DMT
- Adatanserin
- αET
- Anfetamina
- αMT
- Aripiprazol
- Asenapina
- Bacósido
- Bahía R 1531
- Befiradol
- Binospirona
- Brexpiprazol
- Bufotenina
- Buspirona (postsináptica 5-HT 1A )
- Cannabidiol
- Cariprazina
- Clozapina
- Cis-2a
- Dihidroergotamina
- Dimetiltriptamina
- DiPT
- DOET
- DOI
- DPT
- Ebalzotan
- Eltoprazina
- EMDT
- Ergotamina
- Etoperidona
- F-11,461
- F-12,826
- F-13,714
- F-14,679
- Flesinoxan
- Flibanserin
- Ginkgo biloba
- Gepirona
- Haloperidol
- Lamotrigina
- Ipsapirona
- Limoneno
- Lisuride
- Lurasidona
- LY-301,317
- Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)
- Mescalina
- 3,4-metilendioxianfetamina (MDA)
- 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA)
- Metilfenidato
- Metisergida
- Naluzotan
- NBUMP
- Nefazodona
- Olanzapina
- Osemozotan (postsináptico 5-HT 1A )
- Perospirona
- Pirimidinilpiperazina
- Piclozotan
- Psilocina
- Psilocibina
- Quetiapina
- Rauwolscina
- RR-2B
- RU-24,969
- Vuela-Salto-15,535
- Sarizotan
- SS-2C
- SSR-181,507
- Sunepitron
- Tandospirona
- Tiospirona
- Trazodona
- Trifluorometilfenilpiperazina
- Trimetoxianfetamina
- Umespirona
- Urapidil
- Vilazodone
- Xaliproden
- Yohimbina
- Zalospirona
- Ziprasidona
Agonistas completos
- 8-OH-DPAT
- Alnespirona
- Buspirona (presináptica 5HT1A)
- Befiradol
- Eptapirona
- F-15,599
- Lesopitron
- MKC-242
- LY-293,284
- Osemozotan (presináptico 5-HT 1A )
- Repinotan
- U-92,016-A
- Flibanserin
- Vortioxetina
Agonistas sesgados
- HBK-17 - agonista sesgado de β-arrestina
- NLX-204: agonista de preferencia ERK1 / 2
Antagonistas
- Alprenolol
- AV-965
- Binospirona (5-HT 1A postsináptica )
- BMY-7,378
- Cannabigerol
- Cianopindolol
- Ciproheptadina
- Dotarizina
- Flopropiona
- GR-46,611
- Yodocianopindolol
- Isamoltano
- Lecozotan
- Mefway
- Metiotepina
- MPPF
- NAD-299
- NAN-190
- Nebivolol
- Oxprenolol
- Pindobind
- Pindolol (presináptico 5-HT 1A )
- Propranolol
- Risperidona (débil)
- Robalzotan
- SB-649,915
- SDZ-216,525
- Espiperona
- Espiramida
- Espiroxatrina
- UH-301
- CAMINO-100,135
- CAMINO-100,635
- Xilamidina
Genética
El receptor 5-HT 1A está codificado por el gen HTR1A . Hay varios polimorfismos humanos asociados con este gen. Una revisión de 2007 enumeró 27 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Los SNP más investigados son C-1019G ( rs6295 ), C-1018G, Ile28Val ( rs1799921 ), Arg219Leu ( rs1800044 ) y Gly22Ser ( rs1799920 ). Algunos de los otros SNP son Pro16Leu, Gly272Asp y el polimorfismo sinónimo G294A ( rs6294 ). Estas variantes genéticas se han estudiado en relación con los trastornos psiquiátricos sin resultados definitivos.
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que el receptor 5-HT 1A interactúa con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que puede desempeñar un papel importante en la regulación del estado de ánimo y la ansiedad.
Oligómeros receptores
El receptor 5-HT 1A forma heterodímeros con los siguientes receptores: 5-HT 7 , 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , LPA 1 (GPCR26), LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 .
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "5-HT 1A " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Ubicación del genoma humano HTR1A y página de detalles del gen HTR1A en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .